Nowe leki przeciwreumatyczne

Pierwsze inhibitory TNF-alfa przeciw reumatoidalnemu zapaleniu stawów opracowano pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku. Leki te stały się niezwykle ważnym elementem w terapii zaawansowanego stadium choroby.
Niedługo na rynku znajdzie się kilka preparatów o nowych mechanizmach działania. Podobnie jak inhibitory TNF-alfa, będą to leki oparte na wytwarzanych biotechnologicznie cząsteczkach białka o wąskim spektrum działania, ukierunkowanych na czynniki istotne dla powstawania i przebiegu stanu zapalnego stawów.
"Inhibitory TNF-alfa okazały się niezwykle cenne. Problem polega jednak na tym, że u około jednej trzeciej pacjentów terapia nie przynosi rezultatów. Dlatego pojawienie się leków o odmiennych mechanizmach działania ma ogromne znaczenie. Stwarza bowiem nadzieję, że będziemy w stanie pomóc większej niż obecnie liczbie pacjentów" - mówi profesor Andrej Tarkowski, ordynator Kliniki Reumatologicznej Szpitala Uniwersyteckiego Sahlgrenska w Göteborgu (Szwecja).
Pod koniec grudnia 2005 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zaaprobowała lek o nazwie Orencia (abatacept). Jest to pierwszy lek z grupy preparatów, które w nowy, ściśle ukierunkowany sposób hamują aktywację limfocytów T, czyli komórek decydujących o rozwoju stanu zapalnego w stawach. Preparat podaje się co cztery tygodnie w postaci wlewu dożylnego.
Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów, u których leczenie innymi metodami (np. inhibitorem TNF-alfa) nie przynosi rezultatu, występuje pozytywna reakcja na abatacept.

Zatwierdzenie już niebawem

"W badaniach przedklinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów już od dłuższego czasu starano się znaleźć lek unieszkodliwiający limfocyty T. Długo próby te nie przynosiły oczekiwanych rezultatów. Tym bardziej ekscytujący jest fakt, iż nareszcie opracowano metodę przynoszącą efekty. Oczywiście dopiero przyszłość pokaże, jak Orencia sprawdza się w praktyce klinicznej i czy potwierdzą się wyniki osiągane w badaniach laboratoryjnych" - mówi Andrej Tarkowski.
Wniosek o zarejestrowanie leku o nazwie Orencia został już przedłożony Europejskiej Agencji ds. Leków (EMEA). W oczekiwaniu na jej decyzję preparat może być - według producenta, czyli firmy Bristol-Myers Squibb - udostępniany lekarzom na podstawie umowy licencyjnej.
Kolejnym "biotechnologicznym" lekiem, który już wkrótce może zostać dopuszczony do stosowania w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów jest Mabthera (rituximab). Jest to chimerowe przeciwciało monoklonalne, które blokuje limfocyty B - kolejny rodzaj komórek odgrywających istotną rolę w stanach zapalnych. Mabthera podawana jest w postaci dwóch wlewów dożylnych. Efekty działania tak zastosowanego leku utrzymują się do jednego roku. Preparat jest już zarejestrowany do stosowania w terapii chłoniaków. Okazuje się, że znajduje też zastosowanie w leczeniu ciężkich przypadków reumatoidalnego zapalenia stawów, wtedy gdy inne terapie są nieskuteczne, a także w innych chorobach, w których występuje stan zapalny.
"Lek Mabthera zastosowaliśmy w terapii około stu pacjentów. Wielu z nich cierpiało na reumatoidalne zapalenie stawów. Nie prowadziliśmy badań porównawczych, więc obiektywna ocena może być trudna, ale w większości przypadków efekty terapii były bardzo pozytywne" - mówi prof. Andrej Tarkowski.
Według firmy Roche, producenta leku Mabthera, zarejestrowania leku do stosowania w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów można oczekiwać w Europie w drugim kwartale br.

Blokowanie nowych dróg przesyłania sygnałów

W fazie opracowywania są również terapie blokujące w sposób ukierunkowany inne niż TNF-alfa markery stanów zapalnych. W badaniach najsilniej rysują się dwie tendencje: pierwsza z nich koncentruje się na substancjach blokujących interleukinę 6, druga - na substancjach blokujących interleukinę 15.
Badaniami nad inhibicją interleukiny 6 zajmuje się koncern Roche, który opracował humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw tej interleukinie. Preparat nosi nazwę Actemra (tocilizumab) i znajduje się w trzeciej fazie badań klinicznych. Drugim tropem podąża firma Amgen, zaś potencjalnym lekiem jest substancja AMG-714, będąca obecnie w drugiej fazie badań klinicznych.
Andrej Tarkowski niezwykle ostrożnie wypowiada się o obydwu potencjalnych lekach, gdyż z teoretycznego punktu widzenia mogą one mieć, w porównaniu z dotychczasowymi sposobami leczenia opartymi na blokowaniu TNF-alfa, zarówno zalety, jak i wady. Jego zdaniem, zablokowanie interleukiny 6 może przynieść bardziej ukierunkowane, precyzyjne rezultaty i mniej działań niepożądanych. Efektem wpływania na interleukinę 15 może być natomiast rozszerzony zakres działania leku, co wiąże się jednak ze wzrostem ryzyka wystąpienia skutków niepożądanych.

Jak działają nowe substancje
W reumatoidalnym zapaleniu stawów układ immunologiczny atakuje własną tkankę łączną. Trzy rodzaje komórek, które odpowiedzialne są za autoagresję to limfocyty T, makrofagi oraz limfocyty B. Dwa ostatnie zaliczane są do komórek rozpoznających i prezentujących antygen. Obecnie trwają prace nad nowymi sposobami ingerencji w skomplikowaną sieć współdziałania komórek układu odpornościowego.

Abatacept
W reakcji zapalnej komórki rozpoznające antygen pomagają aktywizować limfocyty T poprzez tzw. sygnał kostymulujący. Białko abatacept blokuje ten sygnał przez związanie receptorów CD80/86 na powierzchni komórek rozpoznających antygen. W efekcie proces chorobowy zostaje spowolniony.

Rituximab
Limfocyty B, dzięki swojej zdolności do rozpoznawania antygenów, produkowania przeciwciał i uwalniania cytokin, odgrywają ważną rolę w działaniu całego systemu immunologicznego. Rituximab blokuje receptory powierzchniowe CD20 limfocytów B, co pozbawia je fizjologicznej aktywności. W rezultacie zmniejsza się stan zapalny. Blokada nie działa w przypadku limfocytów B, które nie są dziewicze, czyli komórek plazmatycznych i limfocytów pamięci.

Tocilizumab
Interleukina 6 będąca substancją sygnałową w reumatoidalnych stanach zapalnych może być produkowana przez komórki układu immunologicznego, takie jak makrofagi i limfocyty T. Wydzielanie interleukiny 6 sterowane jest najprawdopodobniej syntezą TNF-alfa. Tocilizumab jest przeciwciałem monoklonalnym blokującym receptory interleukiny 6 i w ten sposób hamującym reumatoidalny proces zapalny w stawach.

AMG-714
W reumatoidalnych stanach zapalnych makrofagi wydzielają interleukinę 15, która aktywuje limfocyty T, a te wysyłają sygnał zwrotny do makrofagów. W odpowiedzi makrofagi wydzielają białko TNF-alfa stymulujące syntezę enzymów niszczących tkankę łączną i pobudzające produkcję innych autodestrukcyjnych komórek systemu immunologicznego. AMG-714 jest przeciwciałem monoklonalnym blokującym receptory interleukiny 15 na powierzchni limfocytów T. Dzięki temu prawdopodobnie jest w stanie zahamować rozwój choroby już we wczesnym jej stadium.

Substancje doustne
Przemysł farmaceutyczny opracowuje również substancje niskomolekularne, które mogłyby być przyjmowane w postaci tabletek. Dwoma potencjalnymi kandydatami na leki są AZD9056 (Astra Zeneca) - związek blokujący kanał jonowy oraz immunomodulator 57-57 (ActiveBiotech). Oba preparaty są obecnie we wczesnej fazie testów klinicznych.


Amerykańska rejestracja rituximabu
Zgodnie z zapowiedziami firmy Roche, produkowany przez nią rituximab (dostępny w USA pod nazwą handlową Rituxan, w Europie - Mabthera) został 1 marca dopuszczony przez Food and Drug Administration do stosowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej na leczenie inhibitorami TNF-alfa. Szacuje się, że chorzy ci stanowią jedną trzecią wszystkich osób cierpiących na RZS. O rozszerzeniu wskazań do leczenia rituximabem przesądziły pozytywne wyniki badania klinicznego REFLEX (Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of Rituximab in RA), porównującego stopień zmniejszenia objawów RZS po zastosowaniu Rituxanu w skojarzeniu z metotreksatem, samego metotreksatu oraz placebo. Wyniki badania prezentowane były w listopadzie 2005 r. podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego w San Diego. (MKC)