Kongres PTA Wisła 2006

Organizatorem spotkania alergologów w Wiśle była Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej ląskiej Akademii Medycznej. Przewodnicząca kongresu prof. dr hab. n. med. Barbara Rogala podczas walnego zebrania delegatów-członków Polskiego Towarzystwa Alergologicznego została wybrana prezydentem-elektem PTA na następną kadencję.
Poniżej przedstawiamy omówienia najciekawszych wykładów oraz wypowiedzi specjalistów.

Astma u kobiet

Według badań epidemiologicznych, częstość występowania astmy oskrzelowej zmienia się w zależności od płci i wieku chorego. Spośród dzieci poniżej 12 roku życia częściej chorują chłopcy. Po przekroczeniu 12 lat choroba częściej występuje u dziewcząt. Podobnie wśród dorosłych - astmę oskrzelową częściej obserwuje się u kobiet i u nich choroba ma cięższy przebieg. Zdaniem prof. B. Rogali, omawiającej to zagadnienie, różnice w częstości występowania astmy zależne od płci chorego wynikają przede wszystkim z oddziaływania u kobiet żeńskich hormonów płciowych.
Z gospodarką hormonalną wiąże się cykl miesiączkowy, ciąża i menopauza. W piśmiennictwie istnieje pojęcie "astmy okołomiesiączkowej" (perimenstrual asthma - PMA), które określa pogorszenie się przebiegu choroby w czasie miesiączki i, wg badań epidemiologicznych, dotyczy około 1/3 kobiet chorujących na astmę. Co więcej, w okresie miesiączki zaobserwowano spadek wartości szczytowego przepływu wydechowego (PEF) oraz wzrost użycia krótko działających agonistów receptora beta2-adrenergicznego. Ponadto odnotowano różnice w nadreaktywności oskrzeli oraz w stężeniu tlenku azotu (NO) w powietrzu wydychanym między fazą lutealną i folikularną - w fazie lutealnej nadreaktywność oskrzeli wywołana metacholiną była większa.
Według danych statystycznych, astma u kobiet w ciąży może przebiegać trojako: u 1/3 chorych następuje poprawa stanu zdrowia, u 1/3 ulega on pogorszeniu, u pozostałej części nie zmienia się. Jeżeli astma ulega zaostrzeniu, to najczęściej między 24. a 36. tygodniem ciąży, natomiast zmniejszenie jej aktywności obserwuje się w ostatnich kilku tygodniach ciąży. Lekarz podejmujący się terapii ciężarnej chorej na astmę musi przede wszystkim ocenić ryzyko związane z podawaniem leków na rozwijający się płód i porównać je z zagrożeniem, jakie niesie brak opanowania choroby i konsekwencje związane z niedotlenieniem dziecka w razie napadu duszności. Według prof. B. Rogali, skuteczna terapia ciężarnej ogranicza niebezpieczeństwo niedotlenienia płodu, tym bardziej, że niekontrolowane stany obturacji oskrzeli i zmniejszenia wydolności oddechowej u matki są bardziej niebezpieczne dla płodu niż same leki. Podstawą leczenia w takich sytuacjach pozostają glikokortykosteroidy wziewne, spośród których budesonid ma najwyższą klasę bezpieczeństwa - B. Można również stosować wziewne beta2-mimetyki, których dawki są zdecydowanie mniejsze od tych stosowanych w celu hamowania czynności skurczowej macicy w położnictwie. Za bezpieczne uważa się również kromoglikany oraz leki antyleukotrienowe, choć zastrzega się, że te ostatnie powinny być stosowane w razie uzasadnionej konieczności.
Ciekawym problemem klinicznym jest również astma u kobiet w starszym wieku. Coraz bardziej powszechne staje się stosowanie przez kobiety hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), polegająca na przyjmowaniu preparatów estrogenu i progesteronu. Na temat wpływu HTZ na astmę oskrzelową pojawiają się sprzeczne doniesienia. Z niektórych badań wynika, że taka substytucja hormonalna może być czynnikiem ryzyka rozwoju astmy oskrzelowej, który ma być związany z właściwościami estrogenów nasilającymi procesy zapalne. Obserwuje się jednak, że u kobiet już chorych na astmę stosowanie HTZ wiąże się ze zmniejszeniem liczby zaostrzeń choroby i daje możliwość obniżenia dawek przyjmowanych glikokortykosteroidów. Co ciekawe, astmie, która pojawia się w okresie menopauzy, nie towarzyszy atopia, a jej przebieg jest cięższy.
Zdaniem prof. B. Rogali, powyższe dane wskazują przede wszystkim na szczególne znaczenie hormonów płciowych w patomechanizmie astmy oskrzelowej.

Anty-IgE w leczeniu chorób atopowych

Jednym z kluczowych elementów biorących udział w patomechanizmie alergii są przeciwciała klasy IgE skierowane przeciwko białkom alergenowym. Dlatego poszukiwano sposobu na ich neutralizację jako metody leczenia chorób alergicznych. Immunologiczne uzasadnienie terapii anty-IgE w astmie było tematem wykładu prof. dr. hab. n. med. Andrzeja Fala z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu. Profesor zwrócił uwagę, że w następstwie podania ludziom omalizumabu, preparatu zawierającego immunoglobuliny skierowane przeciwko IgE, dochodzi do znacznej, nawet o 99 proc. redukcji całkowitego stężenia IgE w surowicy oraz zmniejszenia ekspresji receptora dla IgE na komórkach tucznych. Uzyskanie powyższych zjawisk w warunkach in vivo przekłada się na opanowanie objawów alergicznego nieżytu nosa oraz astmy oskrzelowej. Mechanizm działania omalizumabu nie jest skomplikowany. Wiąże się on z miejscem na IgE odpowiedzialnym za przyłączenie się do receptora na powierzchni komórek efektorowych. Zatem już wytworzone i krążące w surowicy swoiste immunoglobuliny IgE związane z przeciwciałem anty-IgE nie mogą brać czynnego udziału w reakcji alergicznej. Ponieważ tak powstałe kompleksy immunologiczne ani nie osadzają się w tkankach i w naczyniach krwionośnych, ani też nie wiążą dopełniacza, w związku z tym nie prowadzą do rozwoju choroby kompleksów immunologicznych. Same również nie potrafią łączyć się z receptorami zarówno wysokiego, jak i niskiego powinowactwa dla IgE.
Wyniki badań klinicznych wykazują, że stosowanie omalizumabu u chorych na alergiczny nieżyt nosa zapobiega indukowanemu przez alergen wzrostowi eozynofilii w surowicy. Natomiast u chorych na astmę oskrzelową powoduje redukcję liczby eozynofilów w tkankach objętych procesem zapalnym, jak również ilości limfocytów B oraz komórek syntetyzujących IL-4.

Alergoidy w immunoterapii alergenowej

Swoista immunoterapia alergenowa (SIT) odgrywa bardzo ważną rolę w postępowaniu przede wszystkim w alergicznym nieżycie nosa i spojówek oraz astmie oskrzelowej - schorzeniach IgE-zależnych. Jak dotąd jest ona jedyną opracowaną metodą przyczynowego leczenia tych chorób. Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii Katedry Pulmonologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi zwrócił uwagę, że warunkiem jej skuteczności klinicznej jest podanie właściwie oczyszczonego alergenu o wysokiej immunogenności przy jednocześnie niskiej alergenowości. Na takie pożądane zestawienie właściwości szczepionki pozwala produkcja zmodyfikowanych chemicznie ekstraktów alergenowych, które nazwano alergoidami. Co więcej, ich modyfikacja fizyczna umożliwia zwiększenie ich absorpcji (preparaty depot).
Od szczepionki alergenowej oczekuje się przede wszystkim skuteczności i bezpieczeństwa. Podawanie w przeszłości preparatów "klasycznych", czyli wodnych wyciągów alergenowych obarczone było, z powodu konieczności stosowania wysokich dawek alergenów, ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Proces "alegoidyzacji" i w efekcie zmniejszenie alergenowości szczepionki pozwolił na zastosowanie wysokich stężeń alergenów. Zatem przy znacznym zmniejszeniu okresu dochodzenia do wysokiej dawki podtrzymującej i zwiększeniu dawki kumulacyjnej, zapewniającej skuteczność terapii, uzyskano zmniejszenie zagrożenia związanego z reakcjami ubocznymi. Wyniki badań in vitro i in vivo wykazały, że w wyniku takiej chemicznej modyfikacji alergenów duża część zależnych od konformacji epitopów, które wiążą przeciwciała, nie jest rozpoznawana. Natomiast, co jest istotą alergoidów, niezmienione pozostają epitopy T-komórkowe związane z pierwszorzędową strukturą białka, co pozwala na zachowanie ich efektu klinicznego.
Zdaniem prof. P. Kuny, skuteczność kliniczną szczepionek opartych na alergoidach potwierdzają liczne kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą. Na polskim rynku dostępne są preparaty alergoidowe do immunoterapii chorób alergicznych z dominującym uczuleniem na najważniejsze gatunki pyłków drzew, chwastów, traw i zbóż, zapewniając w ten sposób możliwość leczenia niemalże wszystkich pacjentów z pyłkowicą. Ostatnio uzyskano również alergoidy roztoczy kurzu domowego.

Oprac. na podstawie wykładów oraz ich streszczeń w: Alergia, Astma, Immunologia - przegląd kliniczny S1/06.

Pytania do specjalistów

Dylematy terapii skojarzonej
Alergolodzy mają świadomość, że dziś podstawą leczenia astmy oskrzelowej są glikokortykosteroidy. Nie zawsze jednak leki te wystarczają do opanowania choroby, czasem należy dołączyć inny preparat. Obecnie do dyspozycji pozostają przede wszystkim beta2-mimetyki długo działające oraz leki antyleukotrienowe. Który z nich i w jakich sytuacjach stosujemy w terapii skojarzonej?

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Fal, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu:

Zdecydowanie jestem przeciwnikiem alternatywnego wymieniania tych dwóch grup leków, tzn. agonistów receptora beta2-adrenergicznego (LABA) oraz inhibitorów receptora leukotrienowego (LTRA). To są dwie grupy leków, z których każda ma swój profil i mechanizm działania, a co się z tym wiąże - własną niszę terapeutyczną. Jeżeli ktoś mówi, że należy rozważyć wybór jednego lub drugiego alternatywnie, to - moim zdaniem - nie do końca rozumie zasadę leczenia astmy oskrzelowej. Musimy bezwzględnie pamiętać o tym, że astma jest chorobą o podłożu zapalnym. Jej objawy kliniczne są bezpośrednim skutkiem skurczu oskrzeli, który może mieć charakter napadowy i pojawiać się nagle, może również występować trwale, nakładając się na pozostałe elementy zapalenia. Zatem odpowiedź jest krótka: w terapii astmy musimy zwalczać zarówno zapalenie - immunologiczny "podkład" choroby, jak i skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli. Oczywiście w celu usunięcia obturacji należy wpłynąć przede wszystkim na receptor beta2-adrenergiczny; jak wiemy, inhibitory receptora leukotrienowego tego nie robią, dlatego należy tutaj użyć LABA. Jeżeli jednak stosowanie glikokortykosteroidów nie w pełni hamuje reakcję zapalną, to należy je wspomóc. Można to zrobić na dwa sposoby. Zalecenia GINA (Global Initiative for Asthma Treatment) wyraźnie wskazują, że już w astmie przewlekłej łagodnej lekiem, który należy dołączyć, jest drugi lek przeciwzapalny, czyli LTRA. Na podstawie kilku badań klinicznych wiemy jednak, że LABA dołączone do glikokortykosteroidów również potęgują ich działanie przeciwzapalne.
Astmę oskrzelową leczymy glikokortykosteroidami wziewnymi. Jeśli jednak przy takiej terapii u astmatyka nadal występują duszności, zawsze należy rozważyć dołączenie LABA i również zawsze powinniśmy rozważyć dołączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego, złagodzenie bowiem reakcji zapalnej daje szansę uniknięcia obturacji. Powinniśmy rozważać zastosowanie jednego i/lub drugiego leku. O każdym z nich musimy decydować odrębnie.

Leki przeciwhistaminowe w immunoterapii alergenowej
Na kongresie przedstawił pan interesujące dane na temat potencjalnego oddziaływania leków przeciwhistaminowych w swoistej immunoterapii alergenowej. Antyhistaminiki przyjmowane w premedykacji przy podaniu szczepionki mają przyspieszyć proces immunologicznego nabywania tolerancji na alergen, a przez to zwiększyć jej efektywność. Czy zatem alergolodzy powinni dołączać do immunoterapii leki przeciwhistaminowe?

Prof. dr hab. n. med. Marek Jutel, Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu:

W tej chwili dysponujemy przede wszystkim wieloma badaniami eksperymentalnymi, wyjaśniającymi mechanizm, dzięki któremu obserwujemy tak korzystny efekt kojarzenia immunoterapii z podawaniem leków przeciwhistaminowych. Do nich dochodzą wyniki na razie nielicznych badań klinicznych. W tym względzie opieramy się zatem nie tylko na przesłankach pragmatycznych, ale także na istotnych przesłankach teoretycznych oraz dobrych badaniach laboratoryjnych in vitro, w tym również prowadzonych na modyfikowanych zwierzętach, które nie mają poszczególnych podtypów receptorów histaminowych. Może to być bardzo korzystna forma zestawienia dwóch rodzajów immunomodulacji - tej, którą zapewnia immunoterapia oraz tej, którą zapewniają leki przeciwhistaminowe - oddziałująca na receptory H2 na poszczególnych komórkach układu immunologicznego. Z tych powodów niemal wszystkim moim pacjentom zalecam immunoterapię skojarzoną z przyjmowaniem leków przeciwhistaminowych. Forma, jaką proponujemy, jest bardzo bezpieczna, nie jest obarczona ryzykiem działań niepożądanych, ponieważ wielu pacjentów w przebiegu immunoterapii i tak potrzebuje leków przeciwhistaminowych. Nie wiąże się to z drastycznym zwiększeniem kosztów leczenia.