Przed ok. 20 laty obowiązywała teoria dopaminergiczna schizofrenii, mówiąca, że jest ona związana z nadaktywnością jej przekaźnictwa (funkcje dopaminy jako neuroprzekaźnika opisał w 1958 r. noblista Arvid Carlsson). Nauka mówiła: „za dużo” lub „za mało” wydzielanej dopaminy i akceptowaliśmy tę wiedzę jako udowodnioną. Ale jak ten opis wiązał się np. z klinicznie obserwowanymi urojeniami, z tym, co przeżywa i mówi pacjent? Jak nadmierna aktywność neuroprzekaźnika w mózgu ma się do opowieści pacjenta o tym, że obserwują go na ulicy, mówią o nim, dają znaki i śmieją się z niego? A on „wie”, że robi to mafia, służby czy jacyś „oni”.

Według mnie, pierwszą odpowiedź na to pytanie dał prof. Shitija Kapur w 2003 r. („American Journal of Psychiatry”). Ten wybitny naukowiec, obecnie dziekan w Instytucie Psychiatrii w Londynie, rozróżnił zmiany przekaźnictwa mózgowego w schizofrenii od zmian przekaźnictwa w obrębie psychozy oraz powiązał wysoki poziom mózgowy dopaminy („za dużo”) ze zjawiskami zachodzącymi w mózgu/umyśle zdrowym i w trakcie psychozy. Napisał, że w psychozie występuje nadmierne nadawanie i uwydatnianie znaczeń (ang. salience), co tradycyjnie przypisywano układowi mezolimbicznemu. Nadaktywność tego układu w stanie psychozy prowadzi do nadmiernego nadawania znaczeń reprezentacjom wewnętrznym i zewnętrznym bodźcom.

W zwykłych warunkach dopamina jest mediatorem wychwytywania nowych, znaczących sygnałów.

Uaktywnia się w sposób dostosowany do bodźców napływających z otoczenia, z których tylko niektóre mają dla nas znaczenie. Gdy jest jej „za dużo”, przestaje być mediatorem znaczeń, a kreuje je. Sprawia, że wszystko zaczyna mieć znaczenie i w poczuciu osoby doświadczającej psychozy — wszystko odnosi się do niej. W kolejnym etapie osoba doświadczająca tak zmienionego sposobu przeżywania formuje urojenia na bazie swoich doświadczeń osobistych i społecznych (stąd różnorodność treści urojeń). Należy więc rozróżnić dwa etapy powstawania psychozy: nadmierne nadawanie znaczeń oraz tworzenie urojeń jako ich wyjaśnień, konstruowanie nowego obrazu świata, mającego uporządkować doświadczenia przeżywane przez osobę w psychozie.

Reasumując, możemy mówić o trzech historycznych koncepcjach: hipotezie Kapura, którą zmodyfikowano, kolejnej, mówiącej, że w schizofrenii w pewnych miejscach w mózgu jest za dużo dopaminy (z czym są związane objawy pozytywne), a w korze przedczołowej za mało (z czym są związane objawy negatywne — ubytkowe). Trzecia koncepcja neuroprzekaźnictwa w zaburzeniach psychicznych, nawiązująca do poprzednich, odpowiada na pytanie: jaki jest mechanizm powstawania objawów psychotycznych — psychozy i urojeń w procesie schizofrenicznym. Dotyczy bardziej psychozy niż schizofrenii per se. W schizofrenii bowiem wchodzą w grę także zaburzenia innych neuroprzekaźników niż dopamina, np. kwasu glutaminowego.

W teorii Kapura reprezentacje neuronalne bodźców nabywają znaczenia emocjonalnego i są mediowane właśnie przez dopaminę...

W normalnych warunkach, jeżeli dla danej osoby jest coś nowego, zaskakującego, ważnego (np. nieoczekiwana nagroda), dopamina się wydziela i mediuje uwydatnienie znaczenia tego czegoś. To działanie ma charakter fizjologiczny. Jednak kiedy z przyczyn chorobowych, np. w przebiegu schizofrenii, dopaminy jest za dużo, wydziela się ona niezależnie od kontekstu: idę ulicą i wszystko odnoszę do siebie. Neuroprzekaźnictwo dopaminy jest też istotne dla procesów motywacyjnych. Szeroko badanym aspektem jej działania jako głównego neuroprzekaźnika układu „poszukiwania” (ang. seeking system) jest jej udział w procesach motywacyjnych i emocjonalnych za pośrednictwem tego szlaku (ciekawość, eksploracja świata).

Jest to związane z bardziej współczesną (niż teoria Kapura) teorią Karla Fristona modelu rzeczywistości w mózgu.

Mówi ona, że podstawowym celem działania mózgu jest stworzenie modelu rzeczywistości, by się w nim efektywnie poruszać, a uwagę  zwracamy jedynie na to, co się z tym modelem nie zgadza, na tzw. błędy przewidywania (ang. prediction error). Byłoby nieefektywne poznawać każde miejsce, sytuację i osobę na nowo na podstawie pojawiających się za każdym razem bodźców. Lepiej mieć gotowy model rzeczywistości, nakładać go na nie i ewentualnie wychwytywać to, co się nie zgadza. Patrząc ewolucyjnie i odnosząc to do przykładu wioski — jeśli wiem, gdzie jest woda, niebezpieczeństwo, jedzenie, to bezpiecznie się poruszam. Współcześnie także mamy modele i mapy rzeczywistości w naszych głowach. Rzeczywistość konstruujemy w ten sposób, że na przychodzące do nas bodźce zmysłowe narzucamy nasze oczekiwania. W stanie psychozy jest za dużo obrazu narzucanego z mózgu i powstają halucynacje albo za często jest wykrywany błąd przewidywania i mamy urojenia. Normalne codzienne sytuacje są oceniane jako niezgodne z modelem. Powstaje nowy spójny model rzeczywistości — urojeniowy. Halucynacje tworzą się w innym mechanizmie — oczekiwania (tzw. a priori ) narzucane przez mózg są tak silne, że spostrzeżenia powstają nawet bez realnego bodźca.

Czy ta teoria pozwala klinicystom wcześnie wykrywać stan nadmiernego nadawania znaczeń, nadmiernego pobudzenia szlaku dopaminy oraz wdrożyć farmakoterapię i psychoterapię?

Dostarcza ona schematu poznawczego do wykorzystania w diagnostyce i leczeniu psychozy w przebiegu schizofrenii. W teorii Kapura, jako jedynej potwierdzonej klinicznie, nadaktywność dopaminergiczna zapewnia „paliwo psychozie”, napędza ją. W tym rozumieniu leki wycofują to „paliwo”, człowiek przestaje wszystko odnosić do siebie, ale musi znaleźć wyjaśnienie tego, co przeżył w psychozie. „Czułem się obserwowany, teraz — z jakiegoś powodu — tak się nie czuję. To dlatego, że...”. Leki w tym ujęciu są podstawowym sposobem leczenia, a psychoterapia ma funkcję wprowadzenia w świat niepsychotyczny.

To jest możliwe dzięki lekom podanym we wczesnym etapie psychozy. Wtedy męczące doświadczenia w psychozie, jak to, że inni znają moje myśli lub że „głosy” każą mi coś zrobić — ustępują.

Musimy tuż po podaniu leków (lub jednocześnie)zastosować psychoterapię, żeby pacjent mógł zbudować następujący konstrukt: te ustępujące urojenia to były objawy chorobowe. Następnie trzeba go ustabilizować długoterminowo, by zapobiec nawracaniu objawów psychotycznych. To, o czym mówimy, to leczenie i zapobieganie psychozie w schizofrenii, w jej najbardziej burzliwej części. Właśnie z wystąpieniem pierwszego epizodu psychozy najczęściej łączy się rozpoznanie schizofrenii. Nawet bowiem wtedy, gdy ktoś ma objawy negatywne, załamanie linii życiowej (radził sobie i przestał sobie radzić), to na ogół nie trafia do psychiatry. Często rodzina to kompensuje. Ale kiedy ktoś zaczyna uciekać i mówić, że go śledzą, prześladują, obserwują, nagrywają, a jakieś głosy mu mówią, co ma zrobić, jest to już burzliwy przebieg, tradycyjnie określany słowem: szaleństwo. Wtedy pomoc jest konieczna.

Omamy, halucynacje, słyszenie głosów są na tyle spektakularne dla chorego i jego otoczenia, że zgłasza się on do lekarza?

Z badań wynika, że podjęcie leczenia psychiatrycznego zawsze ma bezpośredni powód. W Polsce badania wykazały, że okres od wystąpienia urojeń czy omamów do podjęcia leczenia wznosi kilka miesięcy do roku. W wielu krajach na Zachodzie są programy wczesnej interwencji i edukacyjne skierowane do społeczeństwa. Nastawione są na to, żeby osoby nieleczone, które mają objawy, mogły je u siebie identyfikować i zgłaszać się po pomoc (np. billboardy na przystankach, opisujące objawy psychotyczne i wskazujące: jeżeli je masz, podejmij leczenie).

Zgodnie z opisaną tu teorią oraz z punktu widzenia klinicysty, głównym objawem wczesnej schizofrenii są tzw. urojenia odnoszące (ksobne). Dana osoba bierze do siebie wszystkie bodźce ze środowiska: ktoś rozmawia — to na pewno o mnie, ktoś się zaśmiał — to na pewno ze mnie, samochody mają numery rejestracyjne, które się do mnie odnoszą, treści reklam się do mnie odnoszą — bo ściga mnie mafia albo służby. Tak wygląda zespół paranoidalny w najczęściej rozpoznawanej formie tej choroby — schizofrenii paranoidalnej. Urojenia odnoszące są opisywane w literaturze jako pierwsze i najbardziej charakterystyczne objawy choroby. Moim zdaniem, pierwotnym procesem jest branie wszystkiego do siebie, a wtórnym — wytworzenie się urojeń. W starych podręcznikach do psychiatrii chorych prześladowała nie mafia, ale jezuici.

Jak działają leki przeciwpsychotyczne?

Oczekiwanym efektem terapeutycznym leków stosowanych w leczeniu psychoz (blokują receptory dopaminowe w obrębie mezolimbicznego szlaku dopaminowego) jest redukcja objawów pozytywnych — urojeń i omamów. Leki te mogą też blokować receptory dopaminowe w obrębie innych szlaków neuronalnych opartych na przewodnictwie dopaminy. Na przykład blokada szlaku mezokortykalnego może prowadzić do nasilenia objawów negatywnych i zaburzeń czynności poznawczych.

Leki przeciwpsychotyczne I generacji blokowały ogólnie przewodnictwo dopaminy. W efekcie nie było urojeń, omamów, ale ponieważ to jest układ wykrywania znaczeń, tego, co ważne, co nowe, zaskakujące (a zatem funkcjonuje także jako układ motywacyjny), to chory nie miał żadnej motywacji do życia. Leki II generacji hamują układ dopaminergiczny, ale pozwalają na jego aktywność, by coś dla pacjenta było ważne, by się czymś zainteresował. Modulują one układ dopaminergiczny i serotoninergiczny. Inne (olanzapina, klozapina) działają na wiele systemów neuroprzekaźnictwa. Mamy dziś leki w iniekcjach o przedłużonym działaniu, do podawania raz na kilka tygodni, a wkrótce, mam nadzieję, raz na trzy miesiące. Ich stabilność w długim czasie zapewnia niezmienność funkcjonowania procesów, o których mowa (tego odnoszenia do siebie itd.). Podstawowe procesy mózgowe są bardziej ustabilizowane niż w przypadku leków w tabletkach, co pozwala pacjentowi zachować większą kontrolę nad sytuacją, w dłuższym okresie może oprzeć się na sobie i lepiej funkcjonować. Większa równowaga stabilizuje funkcje psychiczne i przez to umożliwia lepsze życie. Pozwala na przeprowadzenie psychoterapii w warunkach bardziej stałego poziomu neuroprzekaźnictwa w mózgu. Leki w schizofrenii to podstawa. Leczenie powinien prowadzić wielospecjalistyczny zespół i powinno ono być dostosowane do potrzeb konkretnej osoby, konkretnej rodziny i indywidualnej sytuacji.

Czy pacjenci chcą się leczyć?

Pacjenci boją się stygmatyzacji i leków psychotropowych. Mam w związku z tym pomysł, by w leczeniu depresji i schizofrenii otwarcie, przystępnie i na bazie współczesnej wiedzy tłumaczyć im, jak te leki działają. Zamiast: ma pan schizofrenię, urojenia i musi brać psychotropy, należałoby mówić: pana przeżycia wynikają z tego, że zbyt wiele rzeczy bierze pan do siebie — po lekach nie będzie pan brał tak wielu rzeczy do siebie. To się potem zgadza z doświadczeniem pacjenta i promuje współpracę z lekarzem. Moi pacjenci „pierwszorazowi” wracają i mówią — jest tak, jak pan doktor mówił. Zaczynają mniej katastroficznie spostrzegać swoją sytuację i leczenie. Wiedza na temat działania leków pozwala im mieć większą kontrolę nad sytuacją. A ja próbuję tę ideę tłumaczenia pacjentom, jak działają leki, rozpowszechniać wśród psychiatrów.

Wciąż nie dorównujemy Europie w nowoczesnej terapii schizofrenii

Po ponad 5 latach oczekiwania, na ostatnim (wrześniowym) wykazie leków refundowanych pojawiła się nowa opcja terapeutyczna dla chorych na schizofrenię — arypiprazol, preparat w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu. Zaproponowane przez Ministerstwo Zdrowia zmiany nie oznaczają jednak poprawy w dostępie do nowoczesnych leków przeciwpsychotycznych dla wszystkich pacjentów chorych na schizofrenię. 

„Wprowadzenie do wykazu leków refundowanych preparatu arypiprazolu w iniekcjach o przedłużonym działaniu jest oczekiwanym i pożądanym posunięciem, które niewątpliwie poszerza możliwości terapii. Niestety, jest to działanie połowiczne, jednocześnie bowiem nadal brakuje możliwości leczenia innym lekiem tego typu, paliperydonem” — mówi prof. dr hab. n. med. Tomasz Sobów z Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Według szacunków ekspertów, nowy lek stanowi szansę na normalne, mimo choroby, funkcjonowanie w społeczeństwie nawet 60 tysięcy chorych na schizofrenię, leczonych obecnie rysperydonem. Zdaniem prof. Tomasza Sobowa, nieuwzględnienie paliperydonu w ostatnim obwieszczeniu refundacyjnym istotnie ogranicza możliwości kontynuowania terapii w korzystnej formie farmaceutycznej.

Polskie Towarzystwo Psychiatryczne w swoim stanowisku przekazanym na ręce wiceministra zdrowia Marka Tombarkiewicza postuluje, by na liście leków refundowanych znalazło się więcej leków o przedłużonym uwalnianiu i niewątpliwej skuteczności w tej grupie chorych. Jednym z nich jest wspomniany paliperydon, refundowany we wszystkich krajach Europy. 

Obecnie wielu chorych na schizofrenię z udokumentowanym uporczywym brakiem współpracy jest leczonych rysperydonem. Zdaniem PTP, naturalną drogą w prowadzonym leczeniu w tej grupie chorych byłoby umożliwienie im przechodzenia na formy leków o coraz bardziej wydłużonym okresie działania i coraz rzadszym podawaniu, poprzez zastępowanie rysperydonu iniekcjami paliperydonu (raz na 4 tygodnie), a w przyszłości (po ew. zarejestrowaniu nowego leku w Polsce) raz na 3 miesiące.

Eksperci zwracają uwagę, że leczenie chorych na schizofrenię w Polsce dalece odbiega od światowych standardów postępowania terapeutycznego. Lek w formie iniekcji do comiesięcznych podań został zarejestrowany w Europie już w 2011 roku. Paliperydon o przedłużonym uwalnianiu obecnie objęty jest refundacją w niemal wszystkich krajach członkowskich Unii Europejskiej, w tym także w tych o zbliżonych do Polski uwarunkowaniach społeczno-ekonomicznych. Jedynie w Polsce i na Cyprze chorzy na schizofrenię nie mają dostępu do optymalnego leczenia w iniekcjach podawanych raz w miesiącu. 

 

Opinia psychiatry

Warunki refundacyjne ograniczają dostęp chorych do preparatów LAI 

Prof. dr hab. n. med. Agata Szulc, Klinika Psychiatryczna Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Mazowieckie Specjalistyczne Centrum Zdrowia:

Lata 50. ubiegłego wieku, kiedy wynaleziono i wprowadzono leki przeciwpsychotyczne, były początkiem rewolucji w leczeniu psychoz. Kolejne etapy tej rewolucji to wprowadzenie leków przeciwpsychotycznych II generacji, początkowo w formie doustnej, potem w formie o przedłużonym działaniu (LAI). Poprzednia generacja tzw. klasycznych leków depot również miała niewątpliwie korzystny efekt leczniczy i stosowana jest do dziś, jednak nowe leki przeciwpsychotyczne wykazują znaczną przewagę nad swoimi poprzednikami.

Zapobieganie nawrotom schizofrenii jest jednym z najpoważniejszych wyzwań współczesnej psychiatrii. Kolejne epizody choroby wiążą się z gorszym rokowaniem w przyszłości, są też ewidentnie toksyczne dla mózgu, co potwierdzają ostatnie badania neuroobrazowe. Brak współpracy w leczeniu jest jednym z głównych czynników uniemożliwiających właściwą prewencję nawrotów. Należy też pamiętać o kosztach ekonomicznych związanych z brakiem współpracy w leczeniu, ponieważ kolejne nawroty i rehospitalizacje to 40 proc. kosztów leczenia schizofrenii. Z wielu powodów pacjenci nie przyjmują leków według zaleceń — obawiają się objawów ubocznych, mają ograniczony wgląd chorobowy (lub jego brak), negatywny stosunek do leków, istotna jest także relacja pomiędzy lekarzem i pacjentem oraz rola rodziny i opiekunów.

Mimo oczywistych plusów leczenia preparatami o przedłużonym działaniu (LAI), ich stosowanie nie jest rozpowszechnione. Dotyczy to nie tylko Polski (ok. 4 proc.), ale i innych krajów. Należy się zastanowić, jakie są tego przyczyny. Po pierwsze, wydaje się, że psychiatrzy są niedostatecznie zainteresowani tą metodą ani nie są do niej przekonani. Po drugie — pacjenci są po prostu niedoinformowani (co wynika z punktu pierwszego). Psychiatrzy uważają LAI za stygmatyzujące i powodujące więcej (!) objawów ubocznych oraz problemów prawnych (w naszych warunkach związanych z kontrolami NFZ). Leki długo działające II generacji uważane są ponadto za terapię bardzo kosztowną. 

Współpracę z pacjentami i rodziną należy rozpoczynać jak najwcześniej, już w pierwszym epizodzie schizofrenii. W tym przypadku również jak najbardziej wskazane jest stosowanie leków LAI (pamiętając o wszystkich ograniczeniach refundacyjnych). W pierwszym epizodzie schizofrenii wskaźnik braku współpracy jest bardzo wysoki, również wysokie jest ryzyko nawrotu (co oczywiście się ze sobą wiąże). Według badań, 58 proc. pacjentów po pierwszym epizodzie choroby wykupuje lek w ciągu 30 dni po pierwszej hospitalizacji, a 46 proc. przyjmuje leki dłużej niż 30 dni. Jest niewiele badań dotyczących pierwszego epizodu schizofrenii w kontekście LAI, ale ich wyniki są obiecujące — obserwuje się większe wskaźniki remisji, remisje te są dłuższe, a ryzyko nawrotu po pierwszej hospitalizacji zmniejsza się trzykrotnie. Kolejny nawrót oznacza pogorszenie funkcjonowania pacjentów, „wypadnięcie” z normalnego życia, a także — co ważne — dalsze uszkodzenie mózgu, które w pewnym momencie staje się nieodwracalne.

W Polsce refundacja leków przeciwpsychotycznych II generacji o przedłużonym działaniu dostępna jest tylko dla pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, u których stwierdzono i udokumentowano tzw. uporczywy brak współpracy i, dodatkowo, wynikający z tego nawrót objawów psychotycznych. Ponadto spośród czterech istniejących na świecie leków tego typu, refundacja obejmowała dwa preparaty (rysperydon i olanzapinę o przedłużonym działaniu). Od 1 września refundacja objęła też arypiprazol o przedłużonym działaniu, niedostępna pozostaje jak dotąd długo działająca forma paliperydonu. Leki tego typu można podawać co 2, 4 tygodnie, a najnowsze z nich nawet co 3 miesiące. Warunki refundacyjne w oczywisty sposób ograniczają dostępność powyższych leków, poza tym, jak wspomniano, jeden z nich nadal nie jest w ogóle refundowany. 

Ograniczenia te praktycznie eliminują stosowanie LAI II generacji w pierwszym epizodzie schizofrenii (należałoby poczekać na pierwszy nawrót choroby), a także likwidują dostęp do leczenia tym pacjentom, którzy w miarę regularnie przyjmują leki. Pacjenci oczywiście różnią się między sobą, przebieg choroby jest również zmienny, dlatego możliwość wyboru konkretnego leku, jak najlepiej i jak najwcześniej dobranego do konkretnego pacjenta jest kluczowa. 

Leki długo działające wpisują się także w model psychiatrii środowiskowej, który jest celem aktualnej reformy psychiatrii w Polsce. Dlatego nowa lista refundacyjna (z września) zwiększa możliwość wyboru leku i daje pewne nadzieje na przyszłość. Jednak nasi pacjenci i ich opiekunowie czekają na pełny wachlarz dostępnych preparatów, a także na możliwość ich stosowania bez dodatkowych ograniczeń.