„Chłoniak Hodgkina jest chorobą, z której udaje się obecnie wyleczyć znaczną większość chorych, jednak u istotnej mniejszości dochodzi do nawrotu, a następnie oporności na leczenie” — twierdzi prof. Jan Walewski, kierownik Kliniki Nowotworów Układu Chłonnego w Centrum Onkologii — Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

„Chłoniak Hodgkina jest chorobą, z której udaje się obecnie wyleczyć znaczną większość chorych, jednak u istotnej mniejszości dochodzi do nawrotu, a następnie oporności na leczenie” — twierdzi prof. Jan Walewski, kierownik Kliniki Nowotworów Układu Chłonnego w Centrum Onkologii — Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Cel badania AETHERAProfesor Jan Walewski jest współautorem głównego opracowania na temat badania AETHERA dotyczącego chorych na chłoniaka Hodgkina (HL) po autotransplantacji (Lancet 2015; 385: 1853-62) i autorem prezentacji tego badania na 20. Kongresie European Hematology Association w czerwcu 2015 r. w Wiedniu. Innym polskim autorem wspomnianej publikacji jest prof. Jerzy Hołowiecki z Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii w Gliwicach. W badaniu AETHERA oceniano czas wolny od progresji choroby oraz działania niepożądane u chorych na nawrotowego chłoniaka Hodgkina z wysokim ryzykiem kolejnego nawrotu po chemioterapii w wysokich dawkach (HDT) i autotransplantacji komórek krwiotwórczych (auto-HCT), którzy otrzymywali przeciwciało brentuksymab vedotin w porównaniu do chorych otrzymujących placebo. Wskazania rejestracyjne Przeciwciało brentuksymab vedotin (BV) uzyskało rejestrację Urzędu Żywności i Leków USA (FDA) w 2011 r. oraz Europejskiej Agencji Leków (EMA) w 2012 r. Według wskazania, BV ma być stosowany w monoterapii u chorych na nawrotowego lub opornego na leczenie HL z ekspresją CD30, po HDT/auto-HCT lub po co najmniej 2 wcześniejszych liniach chemioterapii, w przypadkach gdy HDT/auto-HCT lub chemioterapia wielolekowa nie są opcjami leczenia. Rejestracji przeciwciała dokonano w skróconym trybie na podstawie wyników badania II fazy. Grupa zakwalifikowanych pacjentówW badaniu AETHERA 329 chorych na nawrotowego HL, u których występowały czynniki ryzyka kolejnego nawrotu lub progresji choroby po auto-HCT (pierwotna oporność na leczenie, nawrót przed upływem 12 miesięcy od zakończenia leczenia, zajęcie umiejscowień pozawęzłowych w czasie nawrotu, występowanie objawów systemowych, nieuzyskanie całkowitej remisji przed auto-HCT, >2 linie leczenia przed auto-HCT), zakwalifikowano losowo do leczenia konsolidującego po auto-HCT z zastosowaniem BV (n=165) w dawce standardowej (16 podań) lub do grupy placebo (n=164). Chorzy, którzy otrzymywali placebo i u których nastąpiła progresja choroby, mieli możliwość leczenia z zastosowaniem BV w ramach innego badania klinicznego (włączono do niego 85 proc. chorych z ramienia placebo). Efekty próbyPo 2-letniej obserwacji główny parametr końcowy badania — przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) — wyniósł u chorych leczonych BV i placebo odpowiednio 65 proc. i 45 proc. według oceny badaczy oraz 63 proc. i 51 proc. według oceny niezależnych ekspertów (różnica znamienna statystycznie). Ryzyko względne (hazard ratio, HR) wyniosło odpowiednio 0,50 i 0,57. Przeżycie całkowite było podobne w obu grupach chorych. U 24 pacjentów z grupy placebo oraz u 13 pacjentów z grupy BV wykonano przeszczepienie komórek macierzystych (większość typu allogenicznego) po wystąpieniu kolejnego nawrotu.Do zdarzeń niepożądanych u pacjentów z grupy BV należały: obwodowa neuropatia czuciowa (56 proc.), neutropenia (35 proc.), infekcje górnych dróg oddechowych (26 proc.), obwodowa neuropatia ruchowa (23 proc.), zmęczenie (24 proc.). Znaczenie uzyskanych wyników badania„Było to pierwsze badanie randomizowane dotyczące leczenia konsolidującego po autotransplantacji u chorych na nawrotowego chłoniaka Hodgkina — mówi prof. Walewski. — Znaczenie tego badania polega na wykazaniu, że zastosowanie przeciwciała monoklonalnego sprzężonego z toksyną u chorych z obniżoną rezerwą szpikową po auto-HCT jest bezpieczne i znacząco poprawia wyniki leczenia choroby nawrotowej”. Trudno powiedzieć, jak wyniki tego badania wpłyną na opracowanie nowych algorytmów postępowania, ponieważ aktualnie jest realizowanych wiele badań z zastosowaniem BV we wcześniejszych fazach choroby, w szczególności w pierwszej linii leczenia oraz w leczeniu ratunkowym przed auto-HCT. „Jeżeli wyniki tych badań okażą się pozytywne, wówczas chorzy ewentualnie kwalifikowani do auto-HCT będą mogli być uprzednio leczeni z zastosowaniem BV i nie wiadomo, czy ponowne zastosowanie BV po auto-HCT będzie nadal korzystne” — komentuje prof. Walewski. W Polsce lek jest wciąż niedostępny. 17 sierpnia FDA zarejestrowała BV w nowym wskazaniu: w leczeniu konsolidującym u chorych po autotransplantacji z wysokim ryzykiem nawrotu lub progresji choroby po transplantacji. „To badanie było dla nas bardzo ważne — mówi prof. Walewski. — Włączyliśmy do niego wielu chorych na nawrotowego chłoniaka Hodgkina, ponieważ trafiają oni do nas po ratunek z całego kraju. Od dawna potrzebowaliśmy badania klinicznego dotyczącego pacjentów z nawrotem choroby. Niespełna 50 proc. chorych, którzy dochodzą do procedury autotransplantacji, uzyskuje długotrwały przebieg choroby bez nawrotu. Wiadomo zaś, że im szybciej wystąpi nawrót po przeszczepieniu, tym szanse na wyleczenie są mniejsze i większość tych chorych — zazwyczaj młodych ludzi — ginie. Konsolidacyjne zastosowanie BV po auto-HCT zwiększa szanse chorych. To ważna wiadomość, która powinna być uwzględniona w przyszłych decyzjach refundacyjnych”. Przełamać oporność pierwotną„To było badanie podwójnie ślepej próby, czyli w najwyższym stopniu zapobiegające możliwości wyciągania fałszywych wniosków — zapewnia prof. Hołowiecki. — Oporna choroba Hodgkina to dramat — często młodych ludzi. Do wyleczenia doprowadzamy ok. 70 proc. pacjentów, ale 10-20 proc. ma poważne problemy. Odczuwamy to w naszej klinice, bo z różnych ośrodków są do nas kierowani na przeszczepy autologiczne i allogeniczne chorzy, u których, mimo wysiłków, leczenie standardowe zawiodło. Powodem były oporność pierwotna (nieskuteczność procedur pierwszoliniowych i kolejnych linii leczenia) bądź nawrót choroby, szczególnie wczesny (do roku)”. Robiono różne analizy dotyczące wydzielonych grup chorych, z nawrotem i z opornością pierwotną. Zastosowanie przeciwciała BV zwykle się w nich sprawdzało. Lek ten poza tym może umożliwić znakomite przygotowanie do przeszczepu allogenicznego — tzw. pomostowanie. „Dzięki niemu przed przeszczepieniem możemy organizm lepiej oczyścić z resztek choroby, a wyniki leczenia alloprzeszczepem zależą w dużym stopniu od tego, czy uda się maksymalnie zredukować chorobę resztkową w organizmie pacjenta. Dlatego myślę, że lek BV będzie odgrywał coraz większą rolę w przygotowaniu pacjentów do alloprzeszczepów” — uważa prof. Hołowiecki. W badaniu AETHERA dłuższe przeżycie wolne od wznowy to „czysty zysk”, który może się przełożyć na inne korzyści. „Zwiększa się bowiem szansa na skorzystanie z owoców nauki, np. dostęp do leczenia nowymi lekami będącymi w fazie rozwoju i otrzymanie optymalnie przygotowanego przeszczepu allogenicznego. W sumie będzie to dawało również lepszą jakość życia i powinno być efektywne kosztowo” — twierdzi prof. Hołowiecki.Perspektywy nowych metod terapiiWedług informacji prof. Hołowieckiego, prowadzone są intensywne badania nad nowymi substancjami stosowanymi w opornym HL (34 substancje i ich kombinacje, dwa leki w stadium zaawansowanym) oraz nad lekami działającymi na całkiem innej zasadzie niż BV. Przykładem mogą być blokery receptorów dla programowanej śmierci komórki (PD) i dla ich ligandów, które odgrywają wielką rolę w chorobie Hodgkina, szczególnie w postaciach opornych.Nadzieje na dalszy postęp w leczeniu systemowym HL prof. Jan Walewski wiąże z rozwojem immunoterapii — zastosowaniem przeciwciała anty-CD30 sprzężonego z toksyną komórkową oraz przeciwciał blokujących fizjologiczne mechanizmy ograniczające reaktywność limfocytów cytotoksycznych anty-PD1. „Ich nowy mechanizm działania indukującego przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, o skuteczności w chłoniaku Hodgkina porównywalnej do BV, zmienia zasoby arsenału leków możliwych do wykorzystania w nowych programach leczenia. O ile będą one nadal badane, mogą wraz z BV zmienić leczenie standardowe na mniej toksyczne i skuteczniejsze” — podsumowuje prof. Walewski.