Sartany w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Wyniki programu NATPOL III PLUS wykazały, że w 2002 r. rozpowszechnienie nadciśnienia w dorosłej populacji polskiej wynosiło 29 proc., czyli występowało ono u 8,6 milionów osób. Należy jednak odnotować, że w wymienionym badaniu prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego w toku leczenia uzyskano tylko u 12 proc. chorych z nadciśnieniem. Stwierdzono, że 62 proc. chorych z nadciśnieniem tętniczym przyjmowało leki hipotensyjne systematycznie, 19 proc. nieregularnie, a 19 proc. pacjentów nie podjęło proponowanego przez lekarza leczenia.

Nieposłuszni pacjenci

Dotychczasowe obserwacje wskazują, że u wysokiego odsetka chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym zawodzi leczenie pojedynczym lekiem hipotensyjnym (nawet wtedy, gdy wykorzystana jest jego pełna dawka), oddziałującym na jedno ogniwo złożonej patogenezy nadciśnienia tętniczego. Wynika to przede wszystkim ze złożonej patogenezy nadciśnienia pierwotnego. Innym powodem jest brak właściwej współpracy pomiędzy chorym na nadciśnienie tętnicze a lekarzem prowadzącym terapię nadciśnienia tętniczego. Zjawisko to, określane w języku angielskim jako "compliance", jest szerokim pojęciem, obejmującym również powodzenie terapii z uwzględnieniem odsetka pacjentów kontynuujących leczenie hipotensyjne. Dotychczasowe badania wskazują, że brak właściwej współpracy pomiędzy chorym a lekarzem obserwowany jest u ok. 30-50 proc. pacjentów. Klasyczne badania brytyjskie, pochodzące z połowy lat dziewięćdziesiątych XX wieku, przeprowadzone u chorych z nadciśnieniem i nowo wdrożonym leczeniem wskazują, że ponad 50 proc. pacjentów rezygnuje z przyjmowania leku hipotensyjnego lub zamienia go na preparat z innej grupy.
Spośród wielu przyczyn niewłaściwej współpracy pomiędzy pacjentem a lekarzem należy wymienić bezobjawowy przebieg nadciśnienia tętniczego oraz konieczność długotrwałego prowadzenia jego terapii, często przez całe życie chorego. Nie bez znaczenia jest fakt, że zalecany schemat leczenia jest często złożony, wiąże się z koniecznością systematycznych wizyt u lekarza. Powodem zaniechania leczenia są również objawy niepożądane leku, niekiedy uciążliwe dla pacjenta.
Dlatego więc w ostatnich latach dużą wagę przywiązuje się do czynników
polepszających współpracę chorego z lekarzem prowadzącym terapię nadciśnienia tętniczego. Należy do nich przede wszystkim maksymalne uproszczenie sposobu leczenia z wykorzystaniem preparatów o wydłużonym czasie działania hipotensyjnego i przyjmowanych raz dziennie. Bardzo ważny jest dobór leku hipotensyjnego o dobrej tolerancji i jak najmniej wyrażonych objawach niepożądanych.

Wygoda stosowania raz dziennie

W ciągu ostatnich sześciu dekad dokonał się ogromny postęp w farmakologicznym leczeniu nadciśnienia tętniczego. Nowe możliwości terapii, jakie powstały w czasie ostatnich kilkunastu lat, są wynikiem wszechstronnego podejścia i pogłębionej wiedzy o złożonej patofizjologii nadciśnienia pierwotnego. Dało to podstawy do stworzenia nowych grup leków hipotensyjnych, które wpływają nie tylko na wysokość ciśnienia tętniczego, ale korygują także wiele niekorzystnych zmian rozwijających się w układzie sercowo-naczyniowym w naturalnym rozwoju tej choroby.
Na początku lat 90. ubiegłego wieku do terapii nadciśnienia tętniczego wprowadzono preparaty o działaniu antagonistycznym wobec receptorów AT-1 dla angiotensyny II, potocznie określane sartanami. Poza losartanem - pierwszym wysoce selektywnym antagonistą receptora AT-1, w praktyce klinicznej znalazły zastosowanie: eprosartan, irbesartan, kandesartan, olemsartan, telmisartan, walsartan i inne.
Antagoniści receptorów angiotensyny II - zgodnie z zaleceniami 7 Raportu JNC, Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESH/ESC) oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2003 roku - należą do głównych grup leków w terapii nadciśnienia tętniczego. Podkreśla się, że antagoniści receptorów angiotensyny II charakteryzują się niewielkim odsetkiem występowania objawów ubocznych, który - zdaniem niektórych autorów - jest porównywalny z placebo. Stanowi to niewątpliwy postęp w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego, przyczyniając się w wydatnym stopniu do poprawy skuteczności jego leczenia.
Efekt hipotensyjny wywierany przez omawianą grupę leków jest wynikiem selektywnej blokady receptorów AT-1, co prowadzi do obniżenia oporu obwodowego i zazwyczaj nie dochodzi do zmian w częstości pracy serca.
Antagoniści receptorów angiotensyny II odznaczają się wysoką skutecznością w leczeniu nadciśnienia tętniczego zarówno jako leki stosowane w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Liczne prace kliniczne wykazały, że efekt hipotensyjny omawianej grupy leków w monoterapii u chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym jest porównywalny z działaniem innych grup leków hipotensyjnych, zwłaszcza diuretyków, beta-blokerów, inhibitorów konwertazy czy antagonistów wapnia.
Omawiając korzyści wynikające ze stosowania sartanów, należy podkreślić ich długotrwały efekt hipotensyjny, łagodny początek działania i brak odruchowej tachykardii. Dotychczasowe obserwacje kliniczne uzasadniają ich stosowanie w jednej dawce dobowej, co ułatwia systematyczne prowadzenie przewlekłej farmakoterapii nadciśnienia tętniczego.

Skuteczność potwierdzona w badaniach

Skuteczność hipotensyjną sartanów potwierdza wiele badań klinicznych opartych na metodzie całodobowego, automatycznego monitorowania ciśnienia tętniczego. Wykazano, że nie zakłócają one dobowego rytmu ciśnienia tętniczego, nie powodują odruchowego przyspieszenia czynności serca oraz hipotonii ortostatycznej.
Jednym z największych badań dotyczących antagonistów receptorów angiotensyny II w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wieloośrodkowe badanie kliniczne, znane pod akronimem LIFE, przeprowadzone u ponad 9100 chorych w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącym przerostem mięśnia sercowego. W ponad 4-letniej obserwacji oceniano wpływ losartanu oraz atenololu na główny punkt końcowy, obejmujący łącznie śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, częstość zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Wykazano znamiennie większy wpływ losartanu w porównaniu z atenololem na zmniejszenie ryzyka głównego punktu końcowego oraz znamienne zmniejszenie ryzyka udaru mózgu zakończonego lub nie zakończonego zgonem. Obserwowano również znamiennie mniejszą częstość nowych przypadków cukrzycy w grupie otrzymującej losartan. Należy również podkreślić bardziej wyrażony wpływ losartanu na regresję przerostu lewej komory serca w porównaniu z działaniem beta-blokerów.
Badanie LIFE potwierdziło wcześniejsze obserwacje, wykazując nie tylko skuteczność hipotensyjną losartanu porównywalną z beta-blokerem, ale także bardzo dobrą tolerancję leku, przewyższającą atenolol i wyrażającą się znamiennie mniejszym odsetkiem chorych, którzy zaniechali leczenia sartanem. Obserwowano również znamiennie mniejszą częstość występowania objawów niepożądanych.
W badaniu LIFE wykazano także korzyści ze stosowania losartanu w podgrupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą oraz z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym. Wpływ losartanu na zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był bardziej wyrażony w porównaniu z wpływem atenololu.
Szeroko zakrojone badanie LIFE po raz pierwszy dostarczyło dowodów wskazujących na korzystny wpływ sartanów na cofanie się powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego oraz zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
W innym, zakończonym niedawno badaniu VALUE w pięcioletniej obserwacji stwierdzono porównywalny wpływ antagonisty receptora angiotensyny II - walsartanu i antagonisty wapnia - amlodypiny na zmniejszanie częstości występowania głównego punktu końcowego (m.in. zgonu z przyczyn sercowych, zawału mięśnia sercowego zakończonego/nie zakończonego zgonem) w grupie ponad 15 000 chorych na nadciśnienie tętnicze.

Dobrze tolerowane

W przypadku nieskuteczności antagonisty receptora angiotensyny II w monoterapii, można go stosować w skojarzeniu z innymi grupami leków hipotensyjnych. Za szczególnie korzystne uważane jest połączenie z diuretykiem.
Niektórzy autorzy wyrażają pogląd, że antagoniści receptorów angiotensyny II mogą być stosowani w połączeniu z inhibitorami konwertazy, co wiąże się z możliwością pełniejszej blokady układu renina-angiotensyna. Potwierdzeniem są badania kliniczne (zwłaszcza badania CALM i COOPERATE), w których wykazano głębszy efekt hipotensyjny oraz bardziej wyrażone zmniejszanie albuminurii w toku terapii skojarzonej antagonistą receptorów angiotensyny II z inhibitorem konwertazy w porównaniu z działaniem obydwu leków stosowanych oddzielnie. Obserwowano ponadto dobrą tolerancję połączenia tych leków.
Jak już wspomniano, leki z grupy antagonistów receptorów angiotensyny II są zazwyczaj bardzo dobrze tolerowane, zaś do najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych należą zawroty i bóle głowy oraz uczucie osłabienia. W odróżnieniu od inhibitorów enzymu konwertującego, sartany nie zwiększają stężenia bradykininy, które uważa się za przyczynę działań niepożądanych inhibitorów konwertazy - kaszlu oraz obrzęku angioneurotycznego. Niepowodowanie kaszlu, częstego objawu ubocznego obserwowanego przy stosowaniu inhibitorów konwertazy, stanowi niewątpliwą zaletę antagonistów receptorów angiotensyny II.
Na podkreślenie zasługuje fakt, że sartany nie upośledzają sfery intelektualnej chorego z nadciśnieniem tętniczym. W zakończonym niedawno badaniu skandynawskim wykazano, że losartan stosowany przewlekle u chorych w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym korzystnie wpływał na funkcje poznawcze.
U kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji, ze względu na możliwość zajścia w ciążę, należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Skuteczne w innych schorzeniach

Jak wspomniano wyżej, antagoniści receptorów angiotensyny II znajdują również zastosowanie w leczeniu niewydolności serca, co wykazano m.in. w badaniach ELITE, VAL-HeFT, CHARM czy VALIANT.
W ostatnich latach zakończono badania oceniające miejsce sartanów w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Pod koniec 2001 r. opublikowano wyniki dwóch dużych, wieloośrodkowych badań: RENAAL oraz IDNT, przeprowadzonych z użyciem losartanu i irbesartanu odpowiednio u 1513 i 1715 chorych z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową oraz współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. Obydwa programy wykazały korzystny wpływ antagonistów receptorów angiotensyny II, wyrażający się zwolnieniem postępu nefropatii cukrzycowej oraz zmniejszeniem częstości rozwoju schyłkowej niewydolności nerek.
Najnowsze, opublikowane w 2004 r. wyniki badania znanego pod akronimem DETAIL po raz pierwszy wykazały porównywalny wpływ antagonisty receptora angiotensyny II - telmisartanu z efektem wywieranym przez inhibitor konwertazy - enalapryl w hamowaniu progresji niewydolności nerek u chorych z cukrzycą typu 2 i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym.
Coraz większe zainteresowanie budzi wpływ antagonistów receptorów angiotensyny II na śmiertelność i częstość występowania epizodów naczyniowych u chorych po przebytym udarze mózgu.
Na odnotowanie zasługują dwa zakończone badania, znane pod akronimami SCOPE oraz MOSES, które wykazały korzystny wpływ antagonistów receptorów angiotensyny II odpowiednio w prewencji pierwotnej oraz wtórnej udaru mózgu. Obecnie trwa badanie PRoFESS, w którym uczestniczy ponad 15 000 chorych po przebytym udarze mózgu. Jego główny cel polega na określeniu wpływu leczenia m.in. telmisartanem na częstość występowania ponownego udaru mózgu.
Na zakończenie należy wspomnieć o będącym w toku wieloośrodkowym programie ONTARGET, w którym uczestniczy ponad 31 tysięcy chorych wysokiego ryzyka powyżej 55 r.ż., m.in. ze współistniejącą chorobą wieńcową, przebytym udarem mózgu oraz cukrzycą. Głównym celem programu, który będzie trwał ponad 5 lat, będzie wykazanie wpływu leczenia telmisartanem, ramiprylem oraz telmisartanem skojarzonym z ramiprylem na główny złożony punkt końcowy, obejmujący częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, częstość zawału serca, udaru oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Nadzieja na poprawę terapii nadciśnienia

Wprowadzenie i szerokie stosowanie sartanów stworzyło interesujące możliwości terapii nadciśnienia. Do niewątpliwych zalet tej grupy leków należy nie tylko skuteczność hipotensyjna, ale również bardzo dobra tolerancja przez chorych z nadciśnieniem tętniczym.
Badania kliniczne wskazują również, że antagoniści receptorów angiotensyny II nie powodują niepożądanych wpływów metabolicznych i z tego względu mogą być stosowani u chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z zaburzonym profilem lipidowym lub cukrzycą. Wykazano ponadto, że zwiększają tkankową wrażliwość na insulinę.
Jest interesujące, że w badaniach klinicznych LIFE i VALUE wykazano w toku przewlekłego leczenia nadciśnienia tętniczego sartanami znamiennie mniejszą częstość występowania nowych przypadków cukrzycy typu 2.
Należy odnotować, że stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II było dotąd w Polsce bardzo ograniczone. Ze wspomnianego już badania NATPOL III wynika, że częstość przyjmowanych leków z poszczególnych podstawowych grup leków hipotensyjnych wynosiła 24 proc. dla diuretyków, 34 proc. dla antagonistów wapnia, 40 proc. dla beta-blokerów i 59 proc. dla inhibitorów konwertazy. Stosowanie sartanów było marginalne, w przeciwieństwie do innych krajów Unii Europejskiej, gdzie należą one do jednych z najczęściej przepisywanych leków hipotensyjnych.
Należy oczekiwać, że wprowadzenie zasad refundacji zwiększy dostępność tej grupy leków w naszym kraju i umożliwi szersze ich wykorzystanie w terapii nadciśnienia tętniczego, co może być jednym z elementów poprawy skuteczności leczenia choroby w perspektywie długoterminowej.
Pomimo stałego postępu, jaki dokonuje się w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego, dane epidemiologiczne dotyczące tej choroby są wciąż niezadowalające.


Przy współistnieniu innych chorób
Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II (zgodnie z zaleceniami ESH/ESC, 7 Raportu JNC oraz PTNT z 2003 r.) jest zalecane u chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym m.in. z:
o -cukrzycą typu 2 i/lub nefropatią cukrzycową,
o -przerostem mięśnia lewej komory serca,
o -niewydolnością serca przy nietolerancji inhibitora konwertazy spowodowanej kaszlem.


Do przeciwwskazań do podawania antagonistów receptorów angiotensyny II należą:
o -ciąża,
o -obustronne zwężenie tętnic nerkowych,
o -zwężenie tętnicy nerkowej do jedynej nerki.


Ile pacjent zapłaci w aptece
Zmiany na listach refundacyjnych komentuje Włodzimierz Hudemowicz, prezes Okręgowej Izby Aptekarskiej w Warszawie:]

W wyniku wprowadzenia na listy refundacyjne sartanów oraz nowych prili, w większości przypadków leki te dla pacjenta są rzeczywiście tańsze. Przykładem zmiany na korzyść pacjenta jest Xartan firmy Adamed, w przypadku którego w wyniku obniżki ceny przez producenta, pacjent za 28-dniową kurację płaci obecnie ok. 23 zł, a nie 54 zł.
Zdarzyło się i tak, że z chwilą objęcia leków refundacją NFZ preparaty te zamiast stanieć, zdrożały u producenta. Wyjątkowo widoczne jest to przy niektórych lekach z grupy tzw. prili.

Tak zmieniła się odpłatność za sartany

Pritor (telmisartan) 28 tabl. x 40 mg (producent podniósł cenę)
Przed refundacją
Cena producenta brutto 71,86 zł
Marża dla apteki ok. 19 zł
Cena detaliczna w aptece 90 zł
Odpłatość pacjenta 100% 90 zł
Odpłatność NFZ 0 zł

Po objęciu refundacją
Cena producenta brutto 85,84 zł
Marża dla apteki ok. 10 zł
Cena detaliczna w aptece 96,15 zł
Odpłatność pacjenta (50%) 74,53 zł
Odpłatność NFZ 21,62 zł

Xartan (losartan) 30 tabletek x 50 mg (producent obniżył cenę)
Przed refundacją
Cena producenta brutto 44 zł
Opłatność pacjenta (100%) 53,98 zł
Po objęciu refundacją
Cena producenta brutto 39,94 zł
Odpłatność pacjenta (50%) 23,17 zł

Źródło: obliczenia Okręgowej Izby Aptekarskiej w Warszawie.