Indywidualizacja terapii hipotensyjnej

Istniejące zalecenia dodatkowe dotyczą tylko wybranych grup chorych (pacjentów z poważnymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi oraz z cukrzycą), podczas gdy zakres przypadków, dla których istotne byłyby wskazówki, jest znacznie szerszy. Problem ten wynika z tego, iż zalecenia biorą pod uwagę niemal wyłącznie badania spełniające kryteria EBM (Evidence Based Medicine - medycyny opartej na dowodach naukowych). Jednak wobec dominacji zasad EBM pojawiają się pewne zastrzeżenia, m.in. nadmierne preferowanie badań randomizowanych, prospektywnych kosztem obserwacyjnych, retrospektywnych, preferowanie badań z "twardymi" punktami końcowym (zgony, incydenty sercowo-naczyniowe) kosztem badań z punktami "pośrednimi" (uszkodzenia narządowe). Zawierzenie jednemu tylko badaniu, dlatego że spełnia kryteria EBM, może prowadzić do mylnych wniosków (np. że leczenie NT zwiększa ryzyko udaru mózgu).
Przykładem są np. wyniki ogłoszonych w odstępie kilku miesięcy dużych, randomizowanych badań ALLHAT i ANBP-2, porównujących terapię hipotensyjną inhibitorem konwertazy angiotensyny (IKA) i diuretykiem tiazydowym, które w zakresie poważnego punktu końcowego - częstości incydentów sercowo-naczyniowych - dały wyniki przeciwstawne. Choć końcowe rezultaty badania ALLHAT zostały szeroko upowszechnione, niewiele osób wie, że na niekorzystnym dla IKA wyniku zaważyło zwiększone w porównaniu z diuretykiem ryzyko udaru mózgu oraz że w subanalizie dotyczyło to tylko rasy czarnej.

EBM ogranicza

Badania oparte na "twardych" punktach końcowych mają wiele ograniczeń - dobór pacjentów wysokiego ryzyka, narzucony schemat leczenia czy nadspodziewanie dobra współpraca pacjentów odbiegają od praktyki klinicznej. Moc statystyczna badania zaprojektowanego na pierwotny cel nie ma szans wykazania różnic w często ważnych wtórnych punktach końcowych. Ponadto czas obserwacji wynikający z ograniczeń logistycznych sprawia, że badania te nie nadają się do oceny leczenia ludzi młodych i w wieku średnim. Preferowanie badań z "twardymi" punktami końcowymi wynika z generalnie słusznej zasady, że celem terapii hipotensyjnej jest zmniejszenie śmiertelności i ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Jednak cel leczenia młodych hipertoników, wobec niskiej śmiertelności, jest inny - normalizacja RR i protekcja uszkodzeń narządowych.
Filozofia indywidualizacji terapii hipotensyjnej mówi, że w przypadku, gdy badania EBM nie wykazują przewagi jednego leku nad drugim, wybór należy oprzeć na "zdrowym rozsądku", czyli analizie wielu przesłanek. Pod uwagę trzeba wziąć czynniki konstytucjonalne (wiek, rasa i waga pacjenta), rodzaj i nasilenie uszkodzeń narządowych (serce, o.u.n., tętnice, nerki), inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego oraz choroby towarzyszące.

Alternatywa dla młodych

U osób bardzo młodych z nadciśnieniem preferowane jest stosowanie beta-blokerów (BB), chociaż oparte jest to wyłącznie na podstawach patofizjologicznych, gdyż nie ma badań EBM, które by potwierdzały tę tezę. Wiemy, że na ogół występuje u nich nadciśnienie hiperkinetyczne, wysokoreninowe i BB pasują do profilu hemodynamicznego. Wobec licznych przeciwwskazań dla tej grupy, rozsądną alternatywą jest zastosowanie agonistów receptorów imidazolinowych. Natomiast u osób w wieku podeszłym preferowanie diuretyków tiazydowych ma twarde podstawy EBM. Zastrzeżenia wobec stosowania BB w tej grupie wiekowej opierają się nie tylko na przesłankach patofizjologicznych, ale wynikają również z porównania z diuretykami w zakresie takich zdarzeń, jak zgony i powikłania sercowo-naczyniowe.
Formą nadciśnienia dominującą w wieku podeszłym jest izolowane nadciśnienie skurczowe (ISH). W tym wypadku warto pogodzić dane EBM z podejściem patofizjologicznym. Preferowane w terapii są diuretyki tiazydowe i antagoniści wapnia, których korzystny wpływ na incydenty sercowo-naczyniowe wykazano w badaniach SHEP i Syst-Eur. Warto jednak pamiętać, że to IKA wpływają najkorzystniej na podatność aorty, podstawowy czynnik patogenetyczny w ISH. Poprawę podatności aorty po 6 miesiącach leczenia perindoprylem wykazano w dużym badaniu COMPLIOR.

Co mówią wyniki badań

W zespole metabolicznym u pacjentów w wieku średnim (między 40 a 60 rokiem życia) logiczne wydaje się zastosowanie leku o dobrym profilu metabolicznym zamiast diuretyku czy BB. Choć i tu są wyjątki: indapamid i karwedilol można w razie konieczności wykorzystać w terapii skojarzonej. W przypadkach zespołu metabolicznego najistotniejsze są jednak wyniki kilku badań (ARIC, CAPPP, INVEST, LIFE) wskazujące, że leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz antagoniści wapnia (AW) zmniejszają ryzyko rozwoju cukrzycy.
Na podstawie badań ARIC, HOPE i ALLHAT Amerykanie obliczyli, że przez stosowanie w monoterapii NT leków zwiększających, a nie zmniejszających IR, generuje się w cyklu 5-letnim 700 tys. nowych przypadków cukrzycy.
Zgodnie z wynikami badania PROGRESS prewencja wtórna udaru mózgu u hipertonika przemawia za zastosowaniem IKA w I rzucie, co pokrywa się z korzystniejszym wpływem tych leków na remodeling tętnic mózgowych w badaniach porównawczych z BB. W badaniu PROGRESS po raz pierwszy wykazano, że terapia hipotensyjna, oparta na perindoprylu, często uzupełniana indapamidem, zmniejsza istotnie ryzyko powtórnego udaru (o 28 proc.). Analiza w podgrupach sugerowała, że efekt działania perindoprylu nie zależy jedynie od redukcji RR, ponieważ korzyści dotyczyły zarówno pacjentów po udarze krwotocznym, jak i niedokrwiennym oraz dotyczyła nie tylko pacjentów z NT, ale i normotoników. Pewnych wyjaśnień tych działań pozahipotensyjnych IKA dostarczyło badanie EUROPA.
W badaniu LIFE wykazano natomiast przewagę antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA) nad BB w najpoważniejszym rokowniczo uszkodzeniu narządowym - przeroście lewej komory (NT - LVH). Liczne metaanalizy od dawna wskazywały, że IKA powodują największą regresję LVH i to one są lekami z wyboru w tych przypadkach. Po ogłoszeniu wyników dobrego metodycznie badania LIVE do skutecznych leków w przypadku towarzyszącego LVH dołączono indapamid.
Preferencje w terapii NT ze współistniejącą stabilną chorobą wieńcową to ponownie połączenie EBM i zdrowego rozsądku. Podstawowe leki - BB nie opierają się na badaniu z "twardymi" punktami, ale mają tak silne uzasadnienie patofizjologiczne, że ich pozycja jest niepodważalna. Dotychczas w razie potrzeby beta-bloker łączono z AW lub nim zastępowano, ale po badaniach HOPE, a szczególnie EUROPA, wzrosła rola IKA. Analiza podgrup ponownie (jak w badaniu PROGRESS) dostarczyła dowodów na działania pozahipotensyjne IKA. Korzyści z terapii perindoprylem odnieśli i hipertonicy, i normotonicy. Prawdopodobne pozahipotensyjne działanie IKA wiąże się z tym, o czym wiedzieliśmy już z badania TREND z chinaprylem - IKA poprawiają zależną od śródbłonka wazodylatację tętnic.

Efekt klasy

IKA w powikłaniach kardiologicznych NT to dobry argument, by omówić trzecie zastrzeżenie wobec EBM - całkowite podważenie "efektu klasy". Chociaż oczywiście istnieją obiektywne różnice między lekami w obrębie klasy, wydaje się, że wiele właściwości danego leku to efekt klasy, a większość tzw. szczególnych wskazań dla danego leku w obrębie klasy, to zabieg marketingowy, a nie fakt naukowy. Wyników badania EBM jednego leku nie można odnieść do drugiego leku wtedy, gdy istnieją istotne różnice w mechanizmie ich działania lub farmakokinetyce, np. tkankowość w obrębie IKA.
Prewencja wtórna zawału serca u hipertonika oraz postępowanie w przypadkach niewydolności krążenia w przebiegu NT to domeny EBM. Pozytywne wyniki poważnych badań spełniających kryteria EBM mają zarówno BB, jak i IKA, a ostatnio także antagoniści aldosteronu - spironolakton i eplerenon.
Istnieje jednak wiele sytuacji klinicznych, w których pozostaje nam kierowanie się przede wszystkim zdrowym rozsądkiem. I tak w przypadku miażdżycy tętnic kończyn dolnych logiczne jest, że preferujemy leki działające wazodylatacyjnie, o lepszym profilu metabolicznym, a nie stare grupy diuretyków, by uniknąć hipowolemii, i beta-blokery, by nie dopuścić do zwężenia tętnic. W POChP u pacjenta z NT preferujemy AW, a gdy są wskazania do blokady układu RAA - sartany, ponieważ są to leki bezpieczne. Ostrożniej wprowadzamy IKA, gdyż mogą wywoływać suchy kaszel, a zdecydowanie przeciwwskazane są BB.
W przypadku dny moczanowej w skojarzeniu z NT zaleca się rozpoczęcie od leków hipotensyjnych zwiększających wydalanie kwasu moczowego - IKA i AIIA. Przeciwwskazane są diuretyki ze względu na indukcję ataku dny moczanowej. Gdy mamy do czynienia z przerostem prostaty u starszego pana z NT preferowany jest alfa-adrenolityk (ze względu na poprawę mikcji), najlepiej w skojarzeniu z małą dawką diuretyku. W osteoporozie preferowane są tiazydy ze względu na ich właściwości zmniejszania wydalania wapnia z moczem. W NT w okresie okołooperacyjnym preferowane są BB, które zmniejszają śmiertelność okołooperacyjną. Ze względu na częste interakcje ze środkami znieczulającymi przeciwwskazane jest użycie centralnych sympatykolityków.
W przypadku cukrzycy w skojarzeniu z NT preferowaną grupą leków są IKA, ze względu na ich udowodnione działanie nefroprotekcyjne oraz zmniejszanie insulinooporności. Wyniki badań EBM potwierdzających słuszność tego wyboru nie są jednak jednoznaczne - przewaga IKA nad diuretykami widoczna jest w badaniu CAPPP, przewagę nad AW w zakresie "twardych" punktów wykazano w badaniach FACET i ABCD, ale już badanie UKPDS wykazuje brak przewagi nad BB. Mimo to potencjalne działania patofizjologiczne BB sprawiają, że w niepowikłanym NT z cukrzycą BB są grupą "drugorzutową". Ponieważ pacjenta z NT i cukrzycą należy często leczyć intensywnie, stosując terapię skojarzoną, wskazane jest dodanie do IKA diuretyku, a następnie AW. Podany algorytm postępowania dotyczy wyłącznie typowej sytuacji klinicznej. Przy łagodnym NT możemy spróbować terapii "na skróty", podając IKA w połączeniu z AW, a gdy nie ma proteinurii - jako trzeci lek można zastosować BB. Trzeba jednak pamiętać, że przy towarzyszącej chorobie serca BB należy zastosować obok IKA w pierwszej kolejności.
Przy wyborze schematu terapii hipotensyjnej najważniejsze jest więc myślenie, od którego nie zwalniają żadne wskazówki i zalecenia.