Nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego

GIST wywodzą się najprawdopodobniej z prekursorów komórek Cajala odpowiedzialnych za motorykę przewodu pokarmowego. W obrębie przewodu pokarmowego występują najczęściej w żołądku (40-70 proc.) i jelicie cienkim (20-50 proc.), a znacznie rzadziej w jelicie grubym (około 5 proc.) i przełyku (poniżej 5 proc.). Niekiedy w zaawansowanych przypadkach nie można ustalić właściwego ich punktu wyjścia. Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego występuje najczęściej u osób w wieku 45-70 lat, u dzieci jest on niezwykle rzadki.
Obraz kliniczny GIST zależy od wielkości i umiejscowienia nowotworu. Objawy kliniczne GIST są niespecyficzne: bóle brzucha, objawy podniedrożności lub przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego, wyczuwalny guz jamy brzusznej, czasami objawy „ostrego brzucha". Niekiedy kobiety chore na GIST jelita cienkiego operowane są z podejrzeniem nowotworu narządu rodnego. Niewielkie zmiany długo pozostają bezobjawowe i mogą być wykrywane przypadkowo. Nawroty GIST dotyczą przede wszystkim jamy brzusznej - dlatego obecność w niej masywnych zmian przy względnie dobrym stanie ogólnym chorego powinny zawsze wskazywać na konieczność wykluczenia tego nowotworu.
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wykazują ekspresję genu KIT, kodującego receptor dla czynnika wzrostu komórek pnia (SGF) lub genu PDGFRA, kodującego receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu. Oba receptory posiadają aktywność kinazy tyrozynowej. Cechą charakterystyczną GIST jest mutacja aktywująca jeden z wymienionych genów. Guzy te w większości przypadków cechuje immunohistochemiczna ekspresja antygenu CD117, produktu genu KIT, która jest wysoce specyficzna dla GIST i możliwa do wykrycia metodami immunohistochemicznymi (CD117) w preparatach histopatologicznych z guza, stanowiąc najważniejsze kryterium w jego diagnostyce mikroskopowej. Nowotwory te znane były do niedawna pod różnymi nazwami: nowotwory łagodne z tej grupy były określane jako np. leiomyoma cellularis, leiomyoblastoma, schwannoma, a ich postać złośliwą opisywano najczęściej jako mięsaki gładkokomórkowe, np. leiomyosarcoma epithelioides.

Imatinib hamuje progresję choroby

Najlepszą metodą prowadzącą do wyleczenia pierwotnych GIST jest radykalne leczenie chirurgiczne, dające 50-65 proc. przeżyć 5-letnich. Podstawowe czynniki rokownicze w pierwotnych operacyjnych GIST obejmują ich wielkość i liczbę mitoz oraz umiejscowienie guza w obrębie przewodu pokarmowego. Niestety, w około 20-40 proc. operowanych przypadków obserwuje się rozsiew nowotworu w obrębie jamy otrzewnowej i/lub przerzuty do wątroby. Kolejne reoperacje nawrotów z reguły nie prowadzą do wyleczenia. Medianę czasu przeżycia u chorych z nawrotem choroby szacowano w granicach 9-18 miesięcy, a chorych w stadium nieoperacyjnym kwalifikowano do niedawna wyłącznie do leczenia objawowego.
Przełom w leczeniu zaawansowanych postaci (nieoperacyjnych i/lub rozsianych) tego nowotworu stanowiło wprowadzenie na początku XXI wieku imatinibu (Glivec) - doustnego, drobnocząsteczkowego leku będącego inhibitorem kinaz tyrozynowych, m.in. KIT i PDGFRA.
Dotychczas opublikowano wyniki pięciu prospektywnych badań klinicznych I-III fazy (EORTC 62001, 62002, 62005, USA/FIN, S0033), przeprowadzonych w celu dokonania oceny skuteczności imatinibu w leczeniu dorosłych chorych na nieoperacyjne i/lub rozsiane GIST. Znacząca większość chorych objętych tymi badaniami żyje (70-93 proc.) i jest nadal leczona imatinibem, co świadczy o zahamowaniu u nich progresji choroby. Jest to pierwszy przykład tak skutecznego leku, tzw. celowanego molekularnie w terapii chorych na nowotwory lite.
Lek ten jest od ponad 4 lat zarejestrowany w Polsce i doświadczenia polskich lekarzy współpracujących w ramach prowadzonego w naszym kraju Rejestru Klinicznego GIST (http://www.coi.waw.pl; e-mail: [email protected]) potwierdzają jego wysoką skuteczność - u ponad 50 proc. chorych obserwuje się całkowite/częściowe odpowiedzi na leczenie oraz w ponad 30 proc. przypadków stwierdza się długotrwałą stabilizację choroby. Skuteczność leczenia jest monitorowana za pomocą kolejnych badań tomografii komputerowej jamy brzusznej z uwzględnieniem zmian wielkości i gęstości guzów. Przeżycia całkowite są obecnie ponad 4-5 razy dłuższe w porównaniu z grupą historyczną i wynoszą po 3 latach około 70 proc., zaś 3-letnie przeżycia wolne od progresji kształtują się na poziomie ponad 50 proc. Co więcej, znaczna cześć chorych w trakcie leczenia imatinibem może pracować zawodowo, gdyż toksyczność leczenia tym preparatem jest niewielka. Wraz z wydłużeniem czasu terapii narasta jednak oporność na leczenie imatinibem.

Zwiększenie dawki lub zmiana leku

Postępowanie w przypadkach opornych na leczenie imatinibem i opracowanie aktualnych zaleceń postępowania diagnostyczno-terapeutycznych w GIST w Polsce dla programu terapii onkologicznej było m.in. przedmiotem spotkania ekspertów, które odbyło się w listopadzie 2006 roku w Warszawie. U niektórych chorych można uzyskać zahamowanie progresji jedynie przez zwiększenie wyjściowej dawki imatinibu z 400 mg do 800 mg dziennie. W przypadku dalszej progresji po zwiększeniu dawki imatinibu do maksymalnej należy rozważyć zastosowanie innego inhibitora kinaz tyrozynowych (obecnie zarejestrowanym jedynym lekiem drugiego rzutu jest multiinhibitor kinaz tyrozynowych - sunitynib (Sutent).
Wiadomo obecnie, że efekty leczenia imatinibem zależą od charakterystyki molekularnej nowotworu. Potwierdzają to również wyniki polskich wieloośrodkowych analiz. Najlepsze odpowiedzi na imatinib obserwuje się w przypadku stwierdzenia najczęściej występującej mutacji w eksonie 11 KIT, zaś gorsze w eksonie 9 lub przy braku mutacji w genie KIT. Co więcej, na podstawie analizy odpowiedzi na imatinib u ponad 300 chorych wykazano, że posiadający mutacje w eksonie 11 odpowiadają dobrze na leczenie imatinibem już w dawce 400 mg/d, podczas gdy chorzy z mutacją w eksonie 9 oraz w obu eksonach PDGFR wymagają dawki 800 mg/d. Wyższa dawka imatinibu zastosowana u chorych z mutacją w eksonie 9 przedłuża prawie 5-krotnie wolny od progresji okres choroby. Dlatego obecnie zaleca się wykonywanie oznaczeń mutacji w pierwotnych GIST (w Polsce możliwe w ośrodkach w Gdańsku i Warszawie). Obecnie trwają badania kliniczne nad ustaleniem roli leczenia chirurgicznego w skojarzeniu z imatinibem oraz skuteczności innych leków celowanych molekularnie w przypadku występowania oporności w czasie leczenia imatinibem.
Podsumowując, nasza wiedza o patogenezie molekularnej i sposobach leczenia GIST zmieniła się dramatycznie w ciągu ostatniego dziesięciolecia. Dzięki nowym osiągnięciom naukowym, GIST - z opornego na leczenie i niediagnozowalnego nowotworu - ewoluował do nowotworu rozpoznawalnego i możliwego do leczenia. Należy jednak stwierdzić, że jesteśmy dopiero na pewnym etapie badań naukowych nad GIST. Obecne postępy kliniczne w GIST dają lepszą perspektywę na przyszłość chorym na tę chorobę. Chorzy powinni być standardowo leczeni przez wielodyscyplinarne zespoły onkologów mających doświadczenie w terapii GIST, a nowe przypadki tej choroby powinno się kwalifikować do prospektywnych badań klinicznych i rejestrować wszystkie przypadki chorych na GIST w narodowym rejestrze klinicznym.