Leki hipotensyjne w świetle najnowszych metaanaliz

Beta-adrenolityki jako leki pierwszego wyboru?

Na przestrzeni ostatnich kilku lat trwa dyskusja nad tym, czy leki beta-adrenolityczne powinny być stosowane jako leki pierwszego wyboru w terapii nadciśnienia tętniczego. W opublikowanej w 2004 r. na łamach pisma Lancet metaanalizie zakwestionowano skuteczność leczenia beta-adrenolitykiem (atenololem) chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Poszerzona metaanaliza Lindholma i wsp., której wyniki opublikowano w 2005 r., miała na celu ocenę wpływu leczenia beta-adrenolitykami w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi lub placebo na częstość występowania udaru mózgu, zawału serca i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Autorzy tej metaanalizy zauważyli, że u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze leczenie beta-adrenolitykami w porównaniu z placebo w odniesieniu do częstości występowania udarów mózgu jest w połowie tak korzystne, jak można byłoby się spodziewać na podstawie wyników innych badań klinicznych. Leczenie beta-adrenolitykami w porównaniu z leczeniem za pomocą innych grup leków hipotensyjnych związane jest z wyższym ryzykiem wystąpienia udaru mózgu.
Na początku 2007 r. opublikowano metaanalizę C.S. Wiysonge i wsp., w której potwierdzono wyniki opublikowanych wcześniej metaanaliz dotyczących stosowania beta-adrenolityków jako leków pierwszego wyboru w nadciśnieniu tętniczym. Wykazano tendencję występowania mniej wyrażonego wpływu na częstość powikłań sercowo-naczyniowych leczenia za pomocą beta-adrenolityków w porównaniu ze stosowaniem antagonistów wapnia, leków hamujących układ renina-angiotensyna i diuretyków tiazydowych.
Autorzy omawianych metaanaliz uważają, że beta-adrenolityki nie powinny być lekami pierwszego wyboru u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Należy jednak podkreślić, że leki te mają stałe miejsce w leczeniu chorych na chorobę wieńcową, niewydolność serca oraz osób ze wzmożoną aktywnością układu współczulnego, a więc istnieje kategoria chorych, którzy wymagają stosowania tych leków. Z kolei nagłe odstawienie beta-adrenolityków u chorych leczonych tymi lekami przez długi czas może spowodować zagrożenie wystąpienia zawału serca. Ponadto podkreśla się, że nie przeprowadzono badań oceniających nowsze beta-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Wyniki metaanalizy odnoszą się do starszych beta-adrenolityków, w szczególności do atenololu, jako leków pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego (w metaanalizie C.S. Wiysonge i wsp. lek ten stosowano u 75 proc. chorych leczonych beta-adrenolitykami).

Inhibitory konwertazy angiotensyny vs. antagoniści receptora angiotensyny II

W 2007 r. opublikowano wyniki kolejnej metaanalizy: Blood Pressure Lowering Treatment Triallists', obejmującej prawie 150 tys. chorych, zakwalifikowanych do 26 badań klinicznych, w których oceniano leki hamujące układ renina-angiotensyna - inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II. Celem tej metaanalizy była ocena, czy wpływ wymienionych grup leków na częstość występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych jest związany z obniżeniem ciśnienia tętniczego, czy wykracza poza obniżenie ciśnienia tętniczego.
Wykazano, że zmniejszenie ryzyka udaru mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych i zdarzeń związanych z niewydolnością serca korelowało z wielkością obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, jak i antagonistami receptora angiotensyny II. W trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny obniżenie ciśnienia tętniczego o 5 mmHg było związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych i zdarzeń związanych z niewydolnością serca odpowiednio o 19, 16 i 27 proc. W trakcie leczenia antagonistami receptora angiotensyny II obniżenie ciśnienia tętniczego o 5 mmHg było związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych i zdarzeń związanych z niewydolnością serca odpowiednio o 26, 17 i 12 proc.
Stwierdzono, że w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych obserwowany wpływ leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny był większy niż wynikałoby to jedynie z obniżenia ciśnienia tętniczego - odpowiadało to zmniejszeniu ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 9 proc. (przy założeniu braku różnic w wysokości ciśnienia tętniczego pomiędzy porównywanymi grupami). Nie stwierdzono wpływu wykraczającego poza obniżenie ciśnienia tętniczego w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w toku leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Należy jednak zaznaczyć, że w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, w analizach dotyczących antagonistów receptora angiotensyny II stwierdzono szersze przedziały ufności, co może wynikać ze zbyt małej liczby chorych objętych badaniami, w których oceniano antagonistów receptora angiotensyny II.
Wykazano, że leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny i antagonistami receptora angiotensyny II charakteryzuje się porównywalnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych i zdarzeń związanych z niewydolnością serca przy porównywalnym obniżeniu ciśnienia tętniczego. W osobnej analizie badań, w których porównywano bezpośrednio inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, nie stwierdzono różnic w częstości występowania udarów mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych i zdarzeń związanych z niewydolnością serca.
Wyniki tej metaanalizy wskazują na korzyści wynikające ze stosowania leków hamujących układ renina-angiotensyna, wykraczające poza obniżenie ciśnienia tętniczego, a także na porównywalny wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II.

Działanie "prodiabetogenne"

W badaniach prowadzonych już od lat 60. ubiegłego wieku przedstawiano dowody, że diuretyki tiazydopodobne (tiazydy) oraz leki beta-adrenolityczne mogą niekorzystnie wpływać na metabolizm glukozy i możliwe jest ich "prodiabetogenne" działanie. Wiadomo także, że leki beta-adrenolityczne zwiększają insulinooporność, natomiast tiazydy zmniejszają wydzielanie insuliny. Wykazano również, że nowsze leki hipotensyjne, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny lub antagoniści receptora angiotensyny II mogą korzystnie wpływać na metabolizm glukozy.
Elliot i Meyer w metaanalizie, której wyniki opublikowano na początku 2007 r., ocenili wpływ stosowania poszczególnych grup leków hipotensyjnych na częstość występowania nowych przypadków cukrzycy. Metaanalizą objęto 22 badania kliniczne, do których zakwalifikowano prawie 150 tys. chorych. Wykazano, że w porównaniu z chorymi leczonymi diuretykiem (grupa referencyjna), względne zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy wynosiło: 43 proc. w grupach leczonych antagonistą receptora angiotensyny II, 33 proc. w grupach leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny, 25 proc. w grupach leczonych antagonistą wapnia, 23 proc. w grupach otrzymujących placebo oraz 10 proc. w grupach otrzymujących beta-adrenolityki. Stosowanie starszych leków hipotensyjnych jest związane z większym ryzykiem rozwoju nowych przypadków cukrzycy w porównaniu z nowszymi lekami hipotensyjnymi, a także w porównaniu z placebo. Dotyczy to zwłaszcza leczenia skojarzonego opartego na beta-adrenolityku i diuretyku tiazydowym. Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II związane jest z najbardziej wyrażonym zmniejszeniem ryzyka rozwoju cukrzycy. Eksperci Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego wyrazili ostatnio pogląd, że wpływ stosowanego leczenia na metabolizm glukozy może odgrywać istotną rolę w wyborze leku hipotensyjnego u chorych w wieku średnim.