Statyny w chorobie niedokrwiennej serca

Tak się zaczęła era statyn w prewencji wtórnej, a z powodu korzystnych wyników także w prewencji pierwotnej i w końcu w grupie chorych zagrożonych. Znaczenie tej grupy leków w ciągu dwóch dekad wyraźnie rosło i przekroczyło granicę myślenia tylko o obniżaniu stężenia cholesterolu - dziś postawa i praktyczne zachowania kardiologów dowodzą, że przypisuje się statynom nadzwyczajne i nieco tajemnicze działania.
Poza ogólnie zaakceptowanymi wskazaniami kardiologicznymi dotyczącymi tej grupy leków, takimi jak prewencja wtórna choroby niedokrwiennej serca, prewencja pierwotna (pomimo niezbyt rozsądnego rachunku ekonomicznego takiego postępowania), stosowanie statyn u chorych z cukrzycą (traktowaną przez coraz większą grupę lekarzy jako równoznaczną z rozpoznaniem choroby wieńcowej), w prewencji udaru mózgowego, coraz większe nadzieje wiążą praktycy z pozalipidowymi działaniami tej grupy leków.
Badania poświęcone prewencji wtórnej nawrotów zdarzeń wieńcowych wskazują na wyraźne korzyści z obniżania stężenia cholesterolu LDL poniżej 100 mg/dl. Coraz częściej jednak zwraca się uwagę na te wyniki badań, w których obniżono LDL poniżej 70 mg/dl, co wiązało się z dalszym zmniejszeniem ryzyka wieńcowego, chociaż ciągle brakuje przekonujących dowodów, że wiąże się to także z obniżeniem śmiertelności.
Nie trzeba podkreślać, że modyfikacja stylu życia, w tym diety, oraz kontrola nielipidowych czynników ryzyka jest we wtórnej prewencji ChNS standardem. Korzyści ze stosowania statyn w prewencji wtórnej ChNS są oczywiste i zostały wielokrotnie udowodnione w badaniach.
To był początek badań nad grupą leków, w której pokładano, i tak jest dalej, ogromne nadzieje na prewencję pierwotną i wtórną choroby niedokrwiennej serca. Pomimo niewyobrażalnej liczby osobolat obserwacji i tysięcy chorych włączonych do badań klinicznych, wiele pytań nie doczekało się jeszcze ostatecznej odpowiedzi, m.in.:
- jakie są/powinny być docelowe wartości lipidogramu w prewencji wtórnej w różnych grupach chorych i w różnych schorzeniach; podobnie w prewencji pierwotnej - kiedy rozpoczynać leczenie w młodszych grupach wiekowych?
- jaka dawka statyn jest optymalna? Czy większe dawki są skuteczniejsze i - co równie ważne - także bezpieczne?
Warto w tym miejscu omówić kilka dużych i ważnych badań, odpowiadających na niektóre z tych pytań i, jak to zwykle bywa, stawiających następne.

Ważne badania z użyciem statyn i ich kliniczne przesłanie

1. Badanie "4S" (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease).
W badaniu tym przedstawiono bardzo ciekawą i praktyczną tezę: skoro wiadomo, że podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL jest czynnikiem sprawczym choroby wieńcowej, to obniżenie stężenia powinno skutkować wyraźną poprawą kliniczną.
W grupie 4444 chorych w wieku poniżej 70 roku życia, z chorobą wieńcową, głównie po zawale serca, z wyraźną hipercholesterolemią (średnie stężenie frakcji LDL - 188 mg/dl) zastosowano wybraną do badania simwastatynę w dawce 20 mg przez okres 5 lat. W badaniu tym udowodniono, że 20 mg simwastatyny w porównaniu z placebo zmniejszyło ryzyko śmiertelności ogólnej o 30 proc., a także istotnie ryzyko ponownego zawału serca (o 37 proc.) i innych zdarzeń naczyniowych, szczególnie u chorych z cukrzycą. W analizie retrospektywnej wykazano też zmniejszenie ryzyka udaru, epizodów TIA i chromania przestankowego.
Badanie "4S" okazało się nie tylko badaniem przełomowym w myśleniu o skutecznym leczeniu statynami chorych we wtórnej prewencji choroby wieńcowej, lecz wykazało także, że ryzyko kolejnego epizodu wieńcowego było mniejsze, gdy udało się obniżyć LDL <100 mg%, a także, że statyny zmniejszają progresję miażdżycy nie tylko w naczyniach wieńcowych. Najważniejszym odkryciem pozostaje jednak fakt obniżenia śmiertelności w grupie otrzymującej przez 5 lat 20 mg simwastatyny.

2. Badanie ALIANCE (The Aggresive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events).
W grupie 2442 chorych z chorobą wieńcową i hiperlipidemią, leczonych i obserwowanych przez ponad 4 lata, starano się udowodnić, że "agresywna" terapia zwiększanymi dawkami atorwastatyny jest skuteczniejsza od dowolnie dobranego przez lekarza prowadzącego preparatu i dawki.
Docelowym stężeniem Ch-LDL w grupie "agresywnej" było osiągnięcie wartości <80 mg/dl. W tym celu co 4 tygodnie podwajano dawkę atorwastatyny, przyjmując jako górną granicę nie więcej niż 80 mg/dobę.
Badanie znakomicie imitowało prawdziwe, codzienne ?życie" amerykańskiej opieki ambulatoryjnej. W Polsce także wielu nas przy kolejnych wizytach chorego zwiększa (podwaja?) dawkę, by osiągnąć cel i nie przekroczyć dawki zwykle przez siebie stosowanej. Niestety, prawie co czwarty pacjent został po drodze ?zgubiony" z obserwacji. rednia dawka w grupie "agresywnej" wyniosła niewiele ponad 40 mg, a tylko 45 proc. osób w tej grupie doszło do dawki 80 mg. Czy z badania, w którym obniżenie Ch-LDL <100 mg/dl osiągnęło tylko ok. 72 proc. chorych w grupie atorwastatyny i 40 proc. chorych leczonych ?dowolnie" z obniżeniem stężenia LDL odpowiednio o 34,3 vs. 23,3 proc. można wyciągać ostateczne wnioski?
Badanie jest ważne przede wszystkim dlatego, że dokładnie naśladuje realia ambulatoryjnej opieki nad chorym w prewencji wtórnej.
Istotne wnioski z badania są takie:
- Stosowanie atorwastatyny (średnio 40 mg/dobę) w grupie chorych z udokumentowaną chorobą wieńcową i hiperlipidemią spowodowało prawie 50-procentowe zmniejszenie ryzyka zawału serca niezakończonego zgonem, nie zmniejszało jednak śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej w stosunku do leczenia standardowego.
Warto dodać jeszcze, że w codziennej praktyce klinicznej niełatwo jest uzyskać cel leczenia, jakim było obniżenie stężenia Ch-LDL<100 mg/dl (osiągnęło go 72 proc. chorych przy średnim wyjściowym stężeniu cholesterolu LDL ok. 147 mg/dl).

3. Badanie "A to Z" (Early intensive versus a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes; phase A to Z) opierało się na bardzo ciekawej koncepcji; było to chyba już ostatnie badanie z użyciem formuły placebo.
Badanie dotyczyło chorych z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) bez uniesienia odcinka ST; porównano efekt czteromiesięcznego stosowania placebo z następowym podaniem 20 mg simwastatyny, z czynnym leczeniem simwastatyną w dawce 40 mg, a po miesiącu 80 mg/dobę.
Wyniki okazały się bardzo rozczarowujące, pomimo wyraźnej różnicy w stężeniu Ch-LDL w grupie placebo po 1 miesiącu 122 mg/dl vs. 68 mg/dl w grupie wczesnego podania simwastatyny, a po 8 miesiącach odpowiednio 77 mg/dl vs. 63 mg/dl. Punkt końcowy (na który składały się: zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, OZW i udar mózgu) nie różnił się istotnie!
Wrażenie z badania miała poprawić 25-procentowa różnica w punkcie końcowym liczonym od 4. miesiąca (kiedy już nie było placebo).
Wyniki badań zmuszają do refleksji i odpowiedzi na pytania: dlaczego 4 miesiące leczenia statyną nie różniło się od efektu placebo? Dlaczego nie było różnic w zakresie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w 30. dniu badania?
Warto też zauważyć występowanie częstych objawów niepożądanych (miopatia, hepatotoksyczność) w grupie otrzymującej większe dawki.

4. Badanie PROVE-IT (Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes).
W badaniu tym sprawdzano hipotezę, czy duże dawki statyn (atorwastatyna 80 mg/dobę) są korzystniejsze od standardowych (prawastatyna 40 mg/dobę) - co odpowiada w przybliżeniu ok. 10 mg atorwastatyny (8 razy mniej!) u chorych z OZW.
W grupie ponad 4000 chorych z wyjściowym stężeniem Ch-LDL 106 mg/dl uzyskano jego zmniejszenie do wartości 95 mg/dl - przy stosowaniu słabej statyny vs. 62 md/dl w grupie "silnej statyny".
Po obserwacji trwającej średnio 2 lata uzyskano zmniejszenie występowania punktu końcowego o 16 proc. (26,3 vs. 22,4 proc.), nie uzyskując zmniejszenia śmiertelności całkowitej.
Największe korzyści w tym badaniu odnieśli pacjenci, u których udało się jednocześnie osiągnąć stężenie Ch-LDL <70 mg/dl i CRP <1 mg/l. Podobnie jak w badaniu "A to Z", w grupie otrzymującej dużą dawkę statyny 3-krotnie częściej zarejestrowano niebezpieczny wzrost stężenia aminotransferaz.

5. Badanie TNT (Treating to New Targets) - badanie dotyczące 10 000 chorych ze stabilną chorobą wieńcową i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL <130 mg/dl. Stężenie to jeszcze jedną dekadę wstecz uważalibyśmy za niezbyt wysokie, nawet u pacjentów z chorobą wieńcową. Chorych randomizowano do grup: dużej (80 mg) lub małej (10 mg) dawki atorwastatyny, a obserwacja trwała 5 lat. Wpływ na stężenie cholesterolu LDL skutkował obniżeniem do wartości 77 mg/dl vs. 101 mg/dl przy małej dawce. Czy przełożyło się to na efekt kliniczny? I tak, i nie.
Dlaczego tak? W grupie leczonej przez 5 lat "mocną" statyną i przy obniżeniu wartości LDL do <80 mg/dl uzyskano zmniejszenie o 22 proc. zawałów serca i o 25 proc. udarów mózgu. Leczenie to nie wpływało jednak na zmniejszenie liczby zgonów z każdej przyczyny (śmiertelność całkowita) i na liczbę zgonów wieńcowych. Ponownie stwierdzono, że duże dawki statyny to większe ryzyko toksyczności leku.
Wniosek: stosowanie dużych (8-krotnie większych) dawek atorwastatyny u chorych z chorobą wieńcową, w większości po rewaskularyzacji, spowodowało o 20 proc. mniejsze ryzyka katastrof sercowo-naczyniowych (zawały serca i udary mózgu), nie przedłużało jednak życia.

6. Badanie IDEAL (Ineremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering)
Przed randomizacją do badania ustalono, że docelową liczbą chorych będzie dwukrotność osób zakwalifikowanych do badania "4S", a więc w sumie 8888 pacjentów.
Byli to chorzy w odległej (21-22 miesiące) fazie po zawale serca, przydzielani do grupy atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę i do grupy simwastatyny w dawce 20 mg/dobę. Obydwie dawki leku można było zmieniać w zależności od stężenia cholesterolu. Po prawie 5 latach obserwacji, przy uzyskanym zmniejszeniu stężenia LDL do wartości 104 mg/dl (simwastatyna średnia dawka 25 mg/dobę) i 81 mg/dl (atorwastatyna średnia dawka 75 mg/dobę). Nie wykazano różnicy między grupami w zakresie śmiertelności całkowitej, śmiertelności sercowo-naczyniowej, zgonów wieńcowych i udarów mózgu.
Uzyskano natomiast zmniejszenie o 17 proc. zawałów serca i o 23 proc. potrzeby rewaskularyzacji wieńcowej.
Stosowanie zatem prawie 6-krotnie większej dawki statyny nie wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności z jednoczesnym zmniejszeniem ryzyka zawału serca. To kolejny, nieco rozczarowujący argument za rozważnym wyborem dawki i za wnioskiem, że nie tylko dawka statyny i stopień obniżenia Ch-LDL jest najistotniejszy w prewencji wtórnej zawłu serca.
Po tym krótkim i bardzo subiektywnym wyborze badań, można zadać sobie pytanie: gdzie jesteśmy, jeżeli chodzi o opinie na temat skuteczności tej grupy leków w chorobie wieńcowej?
Wydawało się, że po badaniu HPS (Heart Protection Study) nie będzie już wątpliwości. Przypomnijmy, że w grupie osób zakwalifikowanych do tego badania, w wieku 40-80 lat, bez rutynowych wskazań do leczenia lekami obniżającymi stężenie lipidów, ale ze stabilną chorobą wieńcową lub chorobą naczyń mózgowych, naczyń obwodowych lub z cukrzycą, podawanie simwastatyny w dawce 40 mg/dobę wiązało się po 5 latach obserwacji z istotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu (śmiertelności całkowitej) o 12 proc., zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 17 proc., ryzyka udaru mózgu o 36 proc. w porównaniu z grupą placebo.
Następne badania, także te przedstawione wyżej, spowodowały, że wątpliwości pozostały. Zanim je wymienię, spróbujemy zastanowić się, co wiemy na pewno.
Statyny stosowane u chorych z chorobą niedokrwienną serca zwalniają wyraźnie postęp choroby, co przejawia się m.in. zmniejszeniem liczby zawałów serca, zmniejszeniem ryzyka zgonów sercowo-naczyniowych, potrzeby rewaskularyzacji - co związane jest z udowodnionym też zahamowaniem progresji miażdżycy. Działają także poza łożyskiem wieńcowym, zmniejszają ryzyko udaru mózgu.
Dlaczego wobec tego statyny nie są lekami ?kompletnymi"? Otóż do pełni szczęścia brakuje ciągle dowodów na obniżenie ryzyka śmiertelności całkowitej - co wykazano dotychczas w niewielu badaniach.

Co, poza udowodnioną skutecznością statyn, lekarz praktyk powinien wiedzieć? Czy statyny są różne? Jak w każdej grupie skutecznych leków, statyny różnią się między sobą.

Na podstawie badań wiemy dziś, że statyny różnią się siłą działania zmniejszającego stężenie Ch-LDL i to prawie dwukrotnie. W przypadku prawastatyny (w dawce 10-40 mg/dobę), dochodzi do zmniejszenia stężenia frakcji LDL o 19-34 proc., simwastatyny (w dawce 10-80 mg) o 28-46 proc., atorwastatyny (w dawce 10-80 mg) o 37-54 proc., a w przypadku rosuwastatyny (w dawce 10-80 mg) o 46-55 proc.!
Siłę działania obniżającego stężenie cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL opisuje w pewnym przybliżeniu, ale jest bardzo wartościowa w praktyce, tzw. zasada Robertsa, według której stężenie cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego zmniejsza się odpowiednio o dodatkowe 7 i 5 proc. na każde podwojenie dawki.
Czy warto zatem zwiększać dawkę jako pierwsze działanie przy niezadowalającym stężeniu cholesterolu LDL? Zawsze warto to przemyśleć, pamiętając o zasadzie Robertsa i o tym, że podwojenie dawki naraża także chorego na wystąpienie objawów niepożądanych. Należy jednak także pamiętać, że redukcja najistotniejszych punktów końcowych ("twardych") zależy od wyjściowego ryzyka i stopnia zmniejszenia stężenia Ch-LDL: im większe ryzyko wyjściowe i większa redukcja Ch-LDL, tym większe obniżenie ryzyka.
W raporcie amerykańskiego narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP) zaproponowano, by u osoby obciążonej dużym lub umiarkowanym ryzykiem dążyć do zmniejszenia stężenia Ch-LDL o co najmniej 30-40 proc.
Problem komplikuje fakt, że różne statyny w różnym stopniu zmniejszają stężenie CRP, a więc odczyn zapalny, co więcej - przekłada się to na skuteczność kliniczną. Największą korzyść odnoszą chorzy, u których poza istotnym (o 30-40 proc.?, poniżej 70 mg/dl?) obniżeniem Ch-LDL, udaje się także istotnie obniżyć stężenie białka C-reaktywnego.

Pytanie do lekarzy praktyków: Lepsze są intensywne czy standardowe dawki statyn u chorych z chorobą niedokrwienną serca? Lub inaczej: czy stosowanie statyn w dużych dawkach zmniejsza ryzyko zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu ze strategią stosowania dawek o wiele mniejszych?

Odpowiadając na to pytanie, warto przedstawić analizę C. Cannon z 2006 r., opublikowaną w Journal of the American College of Cardiology, 4 badań omówionych wcześniej: PROVE-IT, "A to Z", PNT i IDEAL, w których razem wzięło udział ponad 27 tysięcy chorych, a okres obserwacji wynosił od 2 do 5 lat.
Duża dawka statyny spowodowała obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 42 proc., dawka standardowa o 22 proc. Jak to zmniejszenie przełożyło się na wyniki kliniczne?
W grupie chorych otrzymujących statynę w dużej dawce w porównaniu z dawką standardową stwierdzono: mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 12 proc.), mniejsze ryzyko zawału serca, udaru mózgu, rewaskularyzacji, ale - nie stwierdzono istotnej różnicy ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny!
Można łatwo obliczyć, że aby uniknąć jednego incydentu sercowo-naczyniowego, intensywnego leczenia wymaga około 30 osób przez dwa lata (w prewencji wtórnej) lub przez 5 lat (w prewencji pierwotnej).
Kto zatem ma podjąć decyzję o takim sposobie leczenia? Jak zawsze, lekarz prowadzący oraz pacjent.
Należy dodać, że dziś jeszcze nie wiemy, czy korzyści z dużych dawek statyn wynikają z mocniejszego "pleotropowego" działania leku, czy też większego obniżenia stężenia Ch-LDL.
Na pewno warto stosować duże dawki statyn w OZW, pomimo braku wpływu na śmiertelność ogólną i inne korzyści sercowo-naczyniowe w ciągu pierwszych 4 miesięcy. Postępowanie to bowiem "przyspiesza" osiągnięcie korzyści rejestrowanych po pierwszych 6 miesiącach i ułatwia współpracę z chorym w przyjmowaniu leku na dalsze miesiące i lata, co zwykle skutkuje wyraźną różnicą w złożonym punkcie końcowym na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę statyny.
A zatem: duża dawka statyny - tak, ale... i to "ale" ma coraz mniej punktów niejasnych. U chorych ze stabilną dławicą piersiową lub po ostrym zespole wieńcowym stosowanie statyny w dużej dawce w porównaniu z dawką standardową zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, ryzyko udaru mózgu, ryzyko katastrof sercowo-naczyniowych, ale nie zmniejsza śmiertelności ogólnej.

Co zmieniły zakończone kliniczne badania z dużymi dawkami statyn?

Kompetentne grono twórców NCEP ATP III w zaleceniach z lipca 2004 roku wyodrębniło grupę chorych, określonych jako "grupę bardzo dużego ryzyka", u których opcjonalnie należy rozważyć dążenie do wartości poniżej 70 mg/dl dla cholesterolu LDL, zamiast ustalonego wcześniej stężenia <100 mg/dl u wszystkich chorych dużego ryzyka.
Czy możemy lekarzom praktykom, poza rozważaniami dotyczącymi dawki, zarekomendować konkretny wybór statyny lub inaczej: jaką statynę bym wybrał? Pomijając szczególne wskazania lub przeciwwskazania dotyczące np. wydalania przez nerki, konieczność jednoczesnego stosowania leków wpływających na metabolizm leków i bezpieczeństwo ich stosowania, skupimy się na skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych.
Simwastatyna jest lekiem, który już od 2003 roku jest zarejestrowany przez amerykańską FDA jako zmniejszający ryzyko: zgonu z dowolnej przyczyny (zmniejszający śmiertelność całkowitą), zawału serca i udaru mózgu niezakończonych zgonem oraz ryzyko rewaskularyzacji wieńcowej u wszystkich chorych ze stabilną chorobą wieńcową, chorobą naczyń obwodowych, naczyń mózgowych lub cukrzycą.
Atorwastatyna od 2004 roku jest zarejestrowana przez FDA jako lek zmniejszający ryzyko zawału serca u osób z prawidłowym stężeniem cholesterolu, ale innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Od 2005 roku - jako lek zmniejszający ryzyko udarów mózgu i zawałów serca u chorych na cukrzycę typu 2 bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej, ale z innymi czynnikami ryzyka, podobnie u osób bez cukrzycy.
A zatem przede wszystkim simwastatyna i atorwastatyna to niewątpliwie dwie najważniejsze i najczęściej zapisywane statyny na świecie. Ich wybór i dawka zawsze pozostaną wyzwaniem dla klinicysty. Ocena pełnego lipidogramu - stężeń nie tylko frakcji LDL, ale także HDL i stężenia triglicerydolu, a także funkcji nerek, wpływu chorób towarzyszących, no i oczywiście wyników dużych badań oraz własne doświadczenie - to wszystko powinno decydować o ostatecznym wyborze, często na długie lata lub całe życie chorego. A decyzja powinna być podjęta wspólnie z pacjentem.