Zsyntetyzowano je w latach 70. XX wieku na bazie cytostatyków. Tak jak one, leki demetylujące w wysokich dawkach powodują apoptozę komórek nowotworowych. Po latach okazało się, że małe dawki tych leków mają działanie demetylujące, czyli blokują enzym metylotransfrerazę DNA. W efekcie zostaje przerwany proces metylacji de novo i podtrzymywania metylacji regionów promotorowych genów, w związku z czym geny wyciszone przez metylację zaczynają się stopniowo ujawniać w komórkach potomnych. Naprawa mechanizmu genetycznego komórek potomnych poddanych ekspozycji na lek zachodzi powoli i stopniowo, i przywraca prawidłowe funkcje w komórce układu krwiotwórczego.

Leczenie hipometylujące jest całkiem odmienną strategią leczenia niż cytostatyczne. Obecnie jest ważną opcją terapeutyczną, odkąd istnieją dowody z badań klinicznych, że zaburzenia funkcji genu, indukowane przez zmiany epigenetyczne, mogą być „naprawione” przez farmakologiczne zahamowanie metylotransferazy DNA (DNMT) lub deacetylazy histonowej (HDAC). Są dwa leki hamujące DNMT, zatwierdzone przez FDA do leczenia — azacytydyna i decytabina.

Czy są one dostępne dla pacjentów w Polsce?

Oba leki są zarejestrowane we wskazaniu do leczenia ostrej białaczki szpikowej u osób starszych powyżej 65. roku życia, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Azacytydyna ma rejestrację FDA i EMA do leczenia zespołów mielodysplastycznych, decytabina ma rejestrację FDA. Jedynym lekiem refundowanym w Polsce we wskazaniu: ostra białaczka szpikowa pomiędzy 20 a 30 proc. blastów jest azacytydyna. Nie jest refundowana przez NFZ w tym wskazaniu powyżej 30 proc. blastów, a decytabina nie jest objęta refundacją.

Te leki mają różne, ale też wspólne mechanizmy działania. Jakie?

Wspólnym mechanizmem jest to, że oba leki wbudowują się w strukturę DNA i łącząc się z metylotransferazą DNA, hamują jej aktywność. Azacytydyna dodatkowo działa też na poziomie RNA, czyli może powodować strukturalny demontaż rybosomów, przerywając w ten sposób syntezę białek. Leki demetylujące mogą mieć działanie immunomodulujące, oddziałując na limfocyty odpowiedzialne za zjawisko immunotolerancji, a z drugiej strony mogą zwiększać rozpoznawanie przez limfocyty komórek nowotworowych i tym samym umożliwiać ich niszczenie przez układ immunologiczny.

Co wynika z badań nad tymi lekami?

Początkowo były badane i rejestrowane w leczeniu zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka. W wielu badaniach stwierdzono, że pozwalają na uzyskanie dobrego odsetka odpowiedzi — nie tylko całkowitej remisji hematologicznej w rozumieniu cytologicznym (brak komórek białaczkowych w szpiku), ale też remisji cytogenetycznej (ponad 50 proc. chorych z białaczkami i zespołem mielodysplastycznym ma w badaniu cytogenetycznym szpiku zaburzenia aberracji chromosomalnej). Remisja cytogenetyczna u prawie 40 proc. chorych dowodzi rzeczywistego naprawiania przez te leki nieprawidłowego mechanizmu genetycznego w klonie komórek nowotworowych.

W zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka bardziej przekonujące wyniki badań uzyskała azacytydyna (badanie AZA-001) — wydłużenie czasu całkowitego przeżycia w bardzo niewdzięcznej w leczeniu grupie chorych starszych. Osobom młodym z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka można zaproponować intensywne leczenie i przeszczepienie szpiku, ale nie osobom powyżej 65. roku życia. Dotąd nie było dla nich alternatywy poza leczeniem wspomagającym czy nisko dawkowaną chemioterapią. U większość z nich choroba transformowała do ostrej białaczki i umierali. Wydłużenie przeżycia całkowitego średnio o 10 miesięcy to bardzo dobry wynik w tej grupie chorych. Co więcej, w badaniach nad zespołami mielodysplastycznymi również uzyskiwano znakomite odpowiedzi, w tym całkowite remisje, w porównaniu z konwencjonalnymi metodami intensywnego leczenia chemioterapią standardową.

Na podstawie opublikowanych badań azacytydyna nie tylko została zarejestrowana, ale również uzyskała wysoki poziom rekomendacji Europejskiej Grupy ds. Leczenia Ostrych Białaczek — do leczenia chorych z zespołami mielodysplastycznymi podwyższonego ryzyka, w szczególności niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii. Co ważne, ten lek jest bardzo skuteczny u chorych z grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego, u których konwencjonalne metody leczenia są mało skuteczne. W badaniu rejestracyjnym zespołów mielodysplastycznych była grupa chorych, według obecnej klasyfikacji definiowana jako chorzy na ostrą białaczkę (między 20 a 30 proc. blastów), którzy w subanalizie uzyskali również zachęcające wyniki. To stworzyło podstawy do badania leków demetylujących u chorych z ostrymi białaczkami nie tylko z małą masą guza (między 20 a 30 proc. blastów), ale również z większą masą guza nowotworowego.

W randomizowanym badaniu III fazy porównano również skuteczność azacytydyny ze standardowymi opcjami terapeutycznymi w leczeniu chorych z AML >65 r.ż. z odsetkiem blastów w szpiku powyżej 30 proc. W ramieniu z azacytydyną wykazano wydłużenie całkowitego przeżycia o ok. 4 miesiące. Szczególną korzyść z leczenia azacytydyną uzyskali chorzy o wybitnie złym rokowaniu, tj. chorzy z grupy niekorzystnego ryzyka cytogenetycznego i z białaczką z cechami zależnymi od mielodysplazji. W badaniu z decytabiną również brano pod uwagę chorych niekwalifikujących się do intensywnego leczenia. W ramieniu kontrolnym otrzymywali oni albo małe dawki arabinozydu cytozyny, albo najlepsze leczenie wspomagające. Obserwowano wyższy odsetek całkowitych remisji, ale też bardzo dobre wyniki u osób starszych z większym nacieczeniem szpiku blastami powyżej 30 proc. Dodatkowa analiza przeprowadzona w badaniu DACO-16 wykazała, że decytabina wykazuje korzystne działanie u chorych z tzw. kariotypem monosomalnym uważanym za jeden z bardziej niekorzystnych prognostycznych czynników cytogenetycznych, w którym większość standardowych opcji terapeutycznych zawodzi. Wyniki leczenia w białaczce z tym kariotypem chromosomalnym były gorsze niż w białaczce z tzw. złym ryzykiem cytogenetycznym. Dlatego ten kariotyp wyodrębniono jako tzw. grupę bardzo wysokiego ryzyka cytogenetycznego. Decytabina (azacytydyna nie była analizowana) w podgrupie chorych, w której dotąd rzadko uzyskiwano całkowite remisje, istotnie zwiększyła odsetek odpowiedzi. Na podstawie wspomnianych badań zarówno azacytydyna, jak i decytabina mają akceptację EMA do leczenia AML u chorych starszych, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii i przeszczepu szpiku.

Uważa się, że wprowadzenie leków demetylujących stało się przełomem w leczeniu chorych starszych, u których niemożliwe jest wykonanie przeszczepienia szpiku. Na czym ten przełom polega?

Ostra białaczka szpikowa u chorych starszych jest niezwykle trudna do leczenia. U chorych starszych AML częściej wykazuje cechy chemiooporności, białaczka częściej wywodzi się z pierwotnej komórki układu krwiotwórczego o niskim stopniu dojrzałości, co zawsze bardzo źle rokuje. U osób starszych częściej obserwuje się źle rokujące aberracje genetyczne. Z drugiej strony stan ogólny chorych istotnie pogarszają choroby współwystępujące, w związku z czym nie można im podać standardowej chemioterapii. Do czasu wynalezienia leków demetylujących chorym proponowano nisko dawkowaną chemioterapię, o małej skuteczności (odsetek remisji 15-20 proc.). Leczenie lekami demetylującymi pozwala na wydłużenie całkowitego przeżycia chorych nawet w przypadku braku całkowitej remisji. Uzyskanie stabilizacji choroby lub tylko poprawy hematologicznej także przekłada się na wydłużenie całkowitego przeżycia.

W związku z odmiennym mechanizmem działania odpowiedź na leczenie demetylujące uzyskuje się najwcześniej po 2, a często dopiero po 6 kursach leczenia. Dlatego leczenie prowadzi się w sposób ciągły do czasu progresji. Przerwanie leczenia po uzyskaniu odpowiedzi prowadzi do szybkiej progresji białaczki.

Nawrót, który się rozwija po leczeniu lekami hipometylującymi, jest bardzo trudny do leczenia, ponieważ wszystko, czym dysponujemy — małe dawki arabinozydu cytozyny czy cytostatyki doustne jako leczenie kontrolujące chorobę — jest mniej efektywne.

 

O kim mowa

Dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska, prof. nadzw.

pracuje w Katedrze i Klinice Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym im. M. Kopernika.