Od 2010 roku obserwujemy bardzo duży postęp w leczeniu nieoperacyjnego czerniaka z przerzutami, wynikający z rejestracji nowych leków. Chemioterapia została obecnie na świecie zastąpiona przez immunoterapię oraz terapię celowaną. Dzięki chemioterapii jednoroczne przeżycie notowano u ok. 35 proc. chorych, po nowoczesnych terapiach — u ok. 70 proc. chorych, natomiast po zastosowaniu dwulekowej terapii skojarzonej — u ponad 80 proc. 

Jaka jest aktualnie rekomendowana terapia I linii u chorych na zaawansowanego czerniaka bez mutacji w genie BRAF? 

Obecnie rekomendowanym leczeniem I linii u chorych na czerniaka bez mutacji w genie BRAF (ocenianej w tkankowym materiale pooperacyjnym) jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-PD1 niwolumabu lub pembrolizumabu, prezentujących zbliżoną skuteczność i podobny profil toksyczności. Na podstawie badania CheckMate-69, porównującego schemat skojarzony z monoterapią ipilimumabem (mediana PFS 8,9 miesięcy w przypadku leczenia skojarzonego vs 4,7 miesięcy w przypadku ipilimumabu) FDA zarejestrowała w Stanach Zjednoczonych połączenie niwolumabu i ipilimumabu (przeciwciało anty-CTLA4) — jedyny schemat leczenia nowotworu dwoma lekami immunoonkologicznymi. Połączenie to charakteryzuje jednak bardzo wysoka toksyczność (powikłania 3. i 4. stopnia występują u ponad połowy chorych), często wymagająca hospitalizacji pacjenta. Dlatego zastosowanie tej terapii może być rozważane w mocno wyselekcjonowanej grupie chorych. 

A jaką terapię I linii rekomenduje się u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją w genie BRAF? 

Poza wspomnianą wyżej immunoterapią w I linii leczenia, możemy u tych chorych zastosować terapię celowaną łączącą inhibitor BRAF z inhibitorem MEK. Obecnie w Europie i Stanach Zjednoczonych mamy do dyspozycji kombinację dabrafenibu (inhibitor BRAF) z trametynibem (inhibitor MEK), jak również połączenia wemurafenibu (inhibitor BRAF) z kobimetynibem (inhibitor MEK). 

W „Journal of Clinical Oncology” zaprezentowano wyniki badań dotyczących przeżycia chorych leczonych inhibitorem BRAF (dabrafenib) oraz inhibitorem MEK (trametynib). Jak oceniono długotrwałość przeżycia i mające na nią wpływ kliniczne czynniki prognostyczne?

Zaprezentowane wyniki pochodzą z badań wczesnej fazy, jednak dzięki długiemu okresowi obserwacji, dają sporo informacji. Do tej pory sądzono, że zastosowanie terapii celowanej wiąże się z szybkim, jednak krótkotrwałym działaniem leku. We wspomnianej analizie wykazano, że odległe przeżycia chorych leczonych dabrafenibem w połączeniu z trametynibem są bardzo zbliżone do obserwowanych u chorych poddanych immunoterapii polegającej na zastosowaniu anty-PD1 (nie mamy obecnie danych dotyczących odległych przeżyć u chorych leczonych niwolumabem w połączeniu z ipilimumabem). W praktyce oznacza to, że terapia I linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją, składająca się z połączenia dabrafenibu i trametynibu, może być równie skuteczna co immunoterapia. Należy to jednak potwierdzić w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, bezpośrednio porównującym obie te terapie. 

W badaniu I i II fazy leczenia dabrafenibem i trametynibem uzyskano ponadtrzyletnie przeżycie wolne od progresji choroby u ok. 60 proc. chorych, u których zmiany przerzutowe występowały w mniej niż trzech lokalizacjach oraz niższa była wartość enzymu LDH w surowicy przed rozpoczęciem leczenia. Czy można to uznać za wskaźnik predykcyjny? Czy powyższe wyniki mogą stanowić kryterium doboru terapii I linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją w genie BRAF? 

Uważa się, że chorzy na zaawansowanego czerniaka o niskiej masie nowotworowej oraz niskiej wartości LDH odnoszą największą korzyść z immunoterapii. Wyniki najnowszych badań wskazują, że taka grupa chorych odnosi również znaczną korzyść ze skojarzonej terapii celowanej, tj. z połączenia inhibitora BRAF i MEK. Na przykład u chorych, u których enzym dehydrogenazy mleczanowej LDH jest w zakresie normy, mediana całkowitego przeżycia w przypadku leczenia dabrafenibem z trametynibem wynosi 45 miesięcy, natomiast u osób z podwyższoną wartością tego parametru zaledwie 16 miesięcy. Wyniki tych badań nie dają nam jednak informacji, którą terapię w I linii leczenia u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją w genie BRAF należy zastosować. Wiemy jedynie, że skojarzona terapia celowana, podobnie jak immunoterapia, jest również najbardziej skuteczna u chorych, u których wartość LDH jest prawidłowa. 

Jak wygląda refundacja nowych leków w Polsce?

W Polsce mamy niestety spore ograniczenia refundacyjne. Lekami refundowanymi są ipilimumab, wemurafenib i dabrafenib. Ipilimumab może być zastosowany jedynie w II linii leczenia, gdy wcześniej podane chemioterapia lub inhibitor BRAF okażą się nieskuteczne (ipilimumab zarejestrowany jest w I i II linii leczenia). Obecnie rekomendowaną na świecie immunoterapią pierwszorzędową jest zastosowanie przeciwciał anty-PD1 (niwolumab lub pembrolizumab). W Polsce czekamy na refundację wyżej wymienionych leków. Wemurafenib i dabrafenib refundowane są w I linii leczenia (oba są zarejestrowane niezależnie od linii stosowania). Jednak obecnie rekomendowane jest zastosowanie inhibitora BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK, gdyż taka terapia jest o wiele skuteczniejsza niż inhibitor BRAF w monoterapii. 

 

O kim mowa

dr hab. n. med. Jacek Mackiewicz, 

p.o. kierownika Oddziału Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej w Szpitalu Klinicznym im. Heliodora Święcickiego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, pracownik Zakładu Diagnostyki i Immunologii Nowotworów w Wielkopolskim Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej--Curie, Katedra Biologii i Ochrony Środowiska, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu.