Geny a nasilenie reakcji alergicznych u astmatyków

Czynnik zahamowania migracji makrofagów (macrophage migration inhibitory factor - MIF), czyli białko zatrzymujące komórki zapalne w obszarze zapalenia, jest immunologicznym regulatorem nasilenia chorób zapalnych i autoimmunologicznych. Ponieważ od pewnego czasu sugerowano jego wpływ na ciężkość astmy, amerykańscy badacze z Uniwersytetu w Yale postanowili to sprawdzić. We współpracy ze specjalistami irlandzkimi i japońskimi przebadano na modelu zwierzęcym oraz na niewielkiej kohorcie pacjentów chorujących na astmę rolę genu i białka MIF w przebiegu tej choroby. Stwierdzono, że u myszy zmodyfikowanych genetycznie, pozbawionych genu MIF, reakcja zapalna ze strony układu oddechowego w odpowiedzi na kontakt z alergizującą, wziewną owoalbuminą była dużo mniej wyraźna niż u myszy ze szczepu dzikiego. Różnice wykazano analizując profile płynu oskrzelowo-pęcherzykowego. Dotyczyły one stężenia specyficznych przeciwciał IgE, IgG1 i IgG2, stężenia cytokin, interleukiny 5 (IL-5) oraz eozynofilów.
Po przebadaniu 151 pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką postacią astmy (według kryteriów GINA 2005 - Global Initiative for Asthma) stwierdzono, że stopień ciężkości choroby doskonale koreluje z obecnością odpowiednich alleli genu MIF oraz ich ekspresją. Zdaniem autorów, farmakologiczna inhibicja czynnika MIF u osób cierpiących na astmę może przynieść bardzo korzystne efekty terapeutyczne. Wyniki eksperymentów opisano w październiku ubiegłego roku w Proceedings of the National Academy of Science (2005, 102: 14410-14415).

Kosztowna astma ciężka

Miesiąc później, w wydaniu Proceeding of the National Academy of Science z 29 listopada (2005, 102: 17723-17728), doniesiono o udziale genu IKK-beta i kodowanej przez niego I-kappa-B kinazy w powstawaniu okołooskrzelowych zmian patologicznych u osób z ciężką astmą.
U tych pacjentów, wskutek prowokacji alergenami, dochodzi do nadmiernej produkcji śluzu oskrzelowego i spłycenia oddechu. W wyniku nawracających epizodów alergicznych reakcji zapalnych powstają zwłóknienia okołooskrzelowe, zwęża się światło oskrzeli i zmniejsza przepływ powietrza. Za ten remodeling i postępujące bliznowacenie oskrzeli odpowiedzialne są m.in. komórki nabłonkowe dróg oddechowych, w których pod wpływem alergenu dochodzi do ekspresji genu IKK-beta.
Ponieważ gen IKK-beta i kinaza I-kappa-B uczestniczą w reakcjach zapalnych, są przedmiotem zainteresowania naukowców już od dłuższego czasu. Dotychczas badano je w związku z przypuszczalnym udziałem w powstawaniu stanów zapalnych układu pokarmowego, w rozwoju nowotworów przewodu pokarmowego oraz molekularnej patogenezie raka piersi.
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zauważyli, że inaktywacja genu IKK-beta może skutkować zmniejszeniem nasilenia reakcji alergicznej w drogach oddechowych u chorych na astmę. Do badań użyto myszy pozbawionych genu IKK-beta wyłącznie w komórkach nabłonkowych wyściełających układ oddechowy. Po wziewnym podaniu myszom silnego alergenu stwierdzono w ich oskrzelach mniejszą ilość śluzu, eozynofilów oraz komórek CD4+ w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej.
Odkrycie to zasugerowało, że selektywny inhibitor genu IKK-beta lub kinazy I-kappa-B powinien być skutecznym lekiem chroniącym astmatyków przed niekorzystnymi zmianami w oskrzelach. Lek taki musiałby być podawany wziewnie, aby docierał wyłącznie do komórek górnych dróg oddechowych i nie był absorbowany do krwiobiegu oraz nie zaburzał funkcjonowania układu immunologicznego.
Autorzy pracy przypominają o pilnej potrzebie opracowania skutecznej terapii zapobiegającej zwłóknieniom okołooskrzelowym, stworzonej specjalnie z myślą o chorych na ciężką postać astmy. Z danych amerykańskich wynika bowiem, że chociaż ta grupa pacjentów stanowi około 10 proc. wszystkich astmatyków, leczenie ciężkiej postaci choroby generuje co najmniej połowę całkowitych kosztów zdrowotnych związanych z astmą oskrzelową.