Astma steroidooporna - trudny przeciwnik

Astma steroidooporna to poważny problem dla specjalisty-alergologa, jak również lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, który ma kontakt z pacjentem na co dzień.
"Jest to problem zarówno diagnostyczny, jak i terapeutyczny. Diagnostyczny dlatego, że jednostka ta jest niedoceniana i przez to nierozpoznawalna. Terapeutyczny - ponieważ leczenie jest trudne, wymagające dużego poświęcenia ze strony lekarza i pacjenta, a mimo to często nie przynoszące zadowalających wyników" - mówi prof. Józef Małolepszy z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Alergologii AM we Wrocławiu.
Według danych statystycznych, astma ciężka, inaczej nazywana trudną lub nie odpowiadającą na leczenie, stanowi około 5-10 procent wszystkich przypadków astmy. "Z tego mniej więcej połowę stanowi astma, w której zachowana jest wrażliwość na steroidy, zaś drugą połowę - postać oporna na stosowanie leków z tej grupy" - dodaje prof. J. Małolepszy.

Skąd się bierze oporność na steroidy?

Ogólnie mówiąc, oporność na glikokortykosteroidy możemy podzielić na pierwotną i wtórną. Poza astmą jest ona stwierdzana również w innych chorobach, w przebiegu których występuje przewlekły proces zapalny, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Pierwotna steroidooporność należy do bardzo rzadkiego zaburzenia reakcji na te leki i jest wynikiem polimorfizmu receptorów glikokortykosteroidowych. Taki zespół charakteryzuje się zupełnym brakiem odpowiedzi tkanek na steroidy i wyraża się wysokim stężeniem kortyzolu i ACTH w osoczu. Wysokie stężenie ACTH we krwi pobudza nadnercza do produkcji androgenów i mineralokortykoidów, co klinicznie manifestuje się m.in. takimi objawami, jak trądzik, nadciśnienie tętnicze, hipopotasemia i alkaloza metaboliczna.
"W astmie oskrzelowej tego typu oporność na glikokortykosteroidy nie jest jednak spotykana, chociaż teoretycznie nie można wykluczyć pojedynczych przypadków. Steroidoporność w astmie ma zdecydowanie charakter wtórny, jest następstwem długo trwającego procesu zapalnego, który w porę nie został zahamowany" - mówi prof. Józef Małolepszy.
W astmie steroidoopornej stwierdza się zwiększoną syntezę cytokin prozapalnych, co z kolei prowadzi do wzmożonej aktywacji czynników transkrypcyjnych AP-1 i NF-kB. Łączą się one z receptorem glikokortykosteroidowym, przez co konkurencyjnie zmniejszają ilość wolnych miejsc do przyłączenia się cząsteczki glikokortykosteroidu. To w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia ilości kompleksów receptor-glikokortykosteroid, które poprzez łączenie z DNA w rejonie GRE+, mogłoby zmniejszyć ilość cytokin prozapalnych.
"Dochodzi do produkcji cytokin prozapalnych i powstania błędnego koła. Reasumując, za wtórną steroidooporność w astmie odpowiada zwiększona aktywność komórek zapalnych, niehamowana synteza cytokin prozapalnych i czynników transkrypcyjnych, co jest pochodną źle leczonego, nasilonego i długo trwającego procesu zapalnego w astmie. Dodatkowym elementem jest remodeling, czyli procesy włóknienia i przebudowy w drogach oddechowych, będące wynikiem ciągłej immunologicznej aktywacji komórek tkanki płucnej, powodujący utrwaloną obturację" - tłumaczy prof. Józef Małolepszy.

Jak rozpoznać astmę steroidooporną

Astmę oporną na leczenie glikokortykosteroidami definiuje się jako przewlekłą ciężką astmę oporną na leczenie wysokimi dawkami wziewnych i systemowych glikokortykosteroidów. Bardziej szczegółowa jest definicja Corrigana, określająca, że jest to astma, w której nie uzyskuje się wzrostu FEV1 powyżej 15 proc. od wartości wyjściowej po zastosowaniu 20 mg prednizolonu przez tydzień i 40 mg przez następny tydzień.
"Żeby rozpoznać astmę steroidooporną, należy najpierw wykluczyć choroby lub czynniki maskujące astmę i wpływające na złą odpowiedź na glikokortykosteroidy" - dodaje prof. J. Małolepszy. W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć następujące czynniki:

o -choroby maskujące:
-POCHP - inny rodzaj zapalenia (neutrofilowe) niż w klasycznej astmie (eozynofilowe),
-dysfunkcję strun głosowych,
-refluks żołądkowo-przełykowy,
-przewlekłe zapalenie zatok przynosowych,
-czynniki emocjonalne;
o -interakcje glikokortykosteroidów z lekami i chorobami przyspieszającymi ich wydalanie
- -rifampicyna,
- -leki przeciwpadaczkowe,
- -nadczynność tarczycy;
o -stała ekspozycje na alergeny;
o -brak współpracy z lekarzem.

"Chory na astmę steroidooporną to doświadczony astmatyk, którego leczenie w przeszłości było w dużej mierze nieskuteczne. Uważa się, że długo nie leczona astma gorzej reaguje na glikokortykosteroidy. Dlatego wczesna supresja zapalenia za pomocą glikokortykosteroidów prowadzi do korzystniejszego przebiegu astmy" - mówi prof. J. Małolepszy.

Leczenie astmy steroidoopornej

"Bez wątpienia leczenie tej postaci astmy jest trudne i wymaga doświadczenia. Niestety, nasze doświadczenia z lekami, które mogłyby zastąpić glikokortykosteroidy u tych pacjentów, nie napawają dużym optymizmem. Takie nadzieje wiązano na przykład z przeciwciałami monoklonalnymi anty-IgE (Xoliar). O ile zastosowanie takiego leku w większości przypadków astmy przynosi świetny efekt - już po jednym dniu uzyskano długi i znaczny spadek stężenia IgE, a co za tym idzie zmniejszenie objawów klinicznych - o tyle w przypadku astmy steroidoopornej nie jest już tak dobrze. Dlatego wszystkie te leki pełnią funkcję pomocniczą, uzupełniającą. Podstawowym lekiem pozostają glikokortykosteroidy, ale tak dobrane, by miały jak największe powinowactwo do swojego receptora i osiągały większą koncentrację w płucach" - mówi prof. Józef Małolepszy.
Dlatego proponuje się prednizolon zastąpić metylprednizolonem lub triamcynolonem, które osiągają większą koncentrację w płucach, oraz stosować leczenie steroidami wziewnymi, wykazującymi większe powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego.


Jak skutecznie leczyć astmę steroidooporną
1. -Zmień steryd doustny na taki, który cechuje się większą depozycją w płucach.
2. -Stosuj leczenie wziewnymi glikokortykosteroidami w skutecznej i możliwie akceptowalnej przez chorego dawce.
3. -Pacjent z astmą steroidooporną wymaga stałej kontroli medycznej oraz właściwej edukacji w procesie leczenia.
4. -Kontynuuj leczenie długo działającymi beta2-mimetykami i innymi lekami z grupy tzw. kontrolerów, np. teofiliną, eufiliną czy leukotrienami.
5. -U chorych, którzy wymagają stosowania wysokich dawek systemowych sterydów, należy rozważyć włączenie do terapii: cyklosporyny A, metotreksatu, immunoglobulin, przeciwciała monoklonalnego anty-IgE.


Statystyczny chory na astmę steroidooporną
o -choruje na astmę od minimum 5 lat,
o -częściej jest kobietą,
o -astma występuje u innych członków rodziny (zarówno bliższej, jak i dalszej),
o -wykazuje większą nadreaktywność oskrzeli niż inni astmatycy,
o -najgorsze parametry funkcji płuc ma w godzinach porannych.