Czerniak - terapie systemowe dostępne w programie lekowym B.59 [PORÓWNANIE]

Immunoterapia

1. Niwolumab

• Skuteczność terapii (odpowiedź na leczenie, mediana czasu przeżycia do progresji choroby, mediana czasu przeżycia całkowitego)

Skuteczność terapii oceniono w badaniu CheckMate-066, w którym porównano niwolumab z dakarbazyną oraz w badaniu CheckMate-037. W badaniu CheckMate-066 wykazano, że odsetek odpowiedzi na leczenie niwolumabem był wyższy niż w przypadku chemioterapii (40 proc. vs 13,9 proc.). Mediana PFS wynosiła 5,1 miesiąca dla niwolumabu vs 2,2 miesiąca dla chemioterapii. Odsetek chorych, którzy przeżyli rok (72,9 proc. vs 42,1 proc., ponadto wykazano zmniejszenie ryzyka zgonu o 58 proc.). W momencie publikacji wyników badania w grupie leczonej niwolumabem nie osiągnięto OS, a w grupie kontrolnej wynosiło ono 10,8 miesiąca. W badaniu CheckMate-037 chorzy otrzymywali niwolumab lub chemioterapię z wykorzystaniem dakarbazyny lub karboplatyny i paklitakselu. W badaniu nie wykazano istotnej różnicy w zakresie czasu przeżycia całkowitego (mediany — 15,7 vs 14,4 mies.) oraz czasu wolnego od progresji choroby (mediany — 3,1 vs 3,7 mies.).

• Najczęstsze działania niepożądane i ocena jakości życia chorych

Działania niepożądane zakwalifikowane jako bardzo częste to: zakażenie górnych dróg oddechowych, zmniejszenie łaknienia, ból głowy, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie, wysypka, świąd, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk, limfocytopenia, hiperglikemia, niedokrwistość, hiponatremia, hipoalbuminemia, hiperkaliemia, zwiększenie aktywności amylazy, hipokalcemia, leukopenia, hipomagnezemia, neutropenia, małopłytkowość, hipokaliemia, hipoglikemia, hiperkalcemia. Działania niepożądane zakwalifikowane jako częste to: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna), odwodnienie, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zespół suchego oka, częstoskurcz, migotanie przedsionków, nadciśnienie, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie, zapalenie stawów, niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek), ból w klatce piersiowej. Działania niepożądane zakwalifikowane jako niezbyt częste to: uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, polimialgia reumatyczna, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, trądzik różowaty, pokrzywka, zapalenie wątroby, zastój żółci, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, nacieki w płucach, zaburzenia osierdzia, arytmia (w tym komorowa), zapalenie błony naczyniowej oka, polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), kwasica metaboliczna, niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, cukrzyca, sarkoidoza. Działania niepożądane zakwalifikowane jako rzadkie to: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, kwasica ketonowa, niedoczynność przytarczyc, zespół Guillaina-Barrégo, demielinizacja, zespół osłabienia mięśniowego, zapalenie mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie naczyń, wrzód dwunastnicy, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Sjögrena, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza. W praktyce klinicznej istotne jest, że część działań niepożądanych wywołanych stosowaniem immunoterapii jest nieodwracalna i wymaga dalszego leczenia, także po zakończeniu terapii przeciwnowotworowej.

• Farmakokinetyka terapii

Niwolumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne z klasy immunoglobulin G4. Niwolumab wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci 1 i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T. W badaniach wykazano, że uczestniczy on w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź przeciwnowotworową limfocytów T.

2. pembrolizumab

• Skuteczność terapii (odpowiedź na leczenie, mediana czasu przeżycia do progresji choroby, mediana czasu przeżycia całkowitego)

Skuteczność terapii oceniono w badaniu klinicznym KEYNOTE-006. Po okresie obserwacji trwającym 45,9 miesiąca mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 32,7 miesiąca w ramieniu z pembrolizumabem i 15,9 miesiąca w ramieniu z ipilimumabem. U chorych, którzy nie byli wcześniej leczeni, mediana OS wynosiła odpowiednio 38,7 miesiąca i 17,1 miesiąca dla pembrolizumabu i ipilimumabu. Czas wolny od progresji choroby był dłuższy w ramieniu z pembrolizumabem. Mediana PFS wynosiła 8,3 miesiąca w porównaniu do 3,3 miesiąca dla ramienia z ipilimumabem. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 42 proc. u chorych leczonych pembrolizumabem i 17 proc. u chorych leczonych ipilimumabem. Odnotowano 76 całkowitych odpowiedzi na leczenie pembrolizumabem (14 proc.) i 9 całkowitych odpowiedzi na leczenie ipilimumabem (3 proc.).

• Najczęstsze działania niepożądane i ocena jakości życia chorych

Działania niepożądane sklasyfikowane jako bardzo częste to: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, bóle głowy, duszność, kaszel, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, świąd, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zmęczenie, gorączka. Działania niepożądane sklasyfikowane jako częste to: trombocytopenia, neutropenia, limfopenia, zapalenie płuc, reakcja związana z infuzją dożylną, nadczynność tarczycy , hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, letarg, zaburzenia smaku, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, suchość w jamie ustnej, zapalenie żołądka, ciężkie reakcje skórne, rumień, zapalenie skóry, suchość skóry, bielactwo, łysienie, wyprysk, wysypka trądzikopodobna, bóle kończyn, zapalenie mięśni, zapalenie stawów, objawy grypopodobne, dreszcze. Działania niepożądane zakwalifikowane jako niezbyt częste to: zapalenie nerek, zapalenie pochewki ścięgna, łuszczyca, rogowacenie liszajowate, grudki, zmiana koloru włosów, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, owrzodzenie przewodu pokarmowego, zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, epilepsja, cukrzyca typu 1, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie tarczycy. Działania niepożądane zakwalifikowane jako rzadkie to: immunologiczna trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, limfohistiocytoza hemofagocytarna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, zapalenie naczyń, perforacja jelita cienkiego, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Przewagą terapii celowanej jest możliwość przyjmowania leków doustnie. Immunoterapia to leczenie systemowe podawane w postaci wlewów dożylnych. W praktyce klinicznej taka forma podania leku może osłabiać compliance, szczególnie w dobie pandemii i ograniczonych zasobów na oddziałach onkologicznych.

• Farmakokinetyka terapii

Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Pembrolizumab wzmacnia odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza.

3. niwolumab + ipilimumab

• Skuteczność terapii (odpowiedź na leczenie, mediana czasu przeżycia do progresji choroby, mediana czasu przeżycia całkowitego)

Skuteczność terapii została oceniona w badaniu CheckMate-067. Mediana całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych niwolumabem w połączeniu z ipilimumabem wyniosła 72,1 miesiąca. Odsetek pacjentów otrzymujących kombinację niwolumabu i ipilimumabu żyjących co najmniej 6,5 roku wyniósł niemal 50 proc.

• Najczęstsze działania niepożądane i ocena jakości życia chorych

Działania niepożądane zakwalifikowane jako bardzo częste to: limfocytopenia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, hiperglikemia, hipoglikemia, ból głowy, duszność, zapalenie jelita grubego, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, wysypka, świąd, ból stawów, uczucie zmęczenia, gorączka. Działania niepożądane zakwalifikowane jako częste to: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, eozynofilia, reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość, niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie, arytmia (w tym arytmia komorowa), migotanie przedsionków, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuca, zatorowość płucna, kaszel, zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, zaparcie, suchość w ustach, zapalenie wątroby, bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie, pokrzywka, bóle mięśniowo-szkieletowe, niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek). Działania niepożądane sklasyfikowane jako niezbyt częste to: ból w klatce piersiowej, kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, spondyloartropatia, zespół Sjögrena, zapalenie stawów, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza, łuszczyca, perforacja jelit, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, arytmia (w tym arytmia komorowa), migotanie przedsionków, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Guillaina-Barrégo, polineuropatia, zapalenie nerwów, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zapalenie mózgu. Działania niepożądane zakwalifikowane jako rzadkie to: zapalenie rdzenia kręgowego, surowicze odwarstwienie siatkówki, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona. Terapia skojarzona z wykorzystaniem niwolumabu i ipilimumabu w praktyce klinicznej wykazuje najmniej korzystny profil toksyczności, stąd też do leczenia tą metodą terapii mogą być zakwalifikowani jedynie pacjenci w bardzo dobrym stanie ogólnej sprawności.

• Farmakokinetyka terapii

Ipilimumab to inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych. Mobilizują one limfocyty T do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadząc do zwiększenia proporcji limfocytów T efektorowych do limfocytów T regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.

Terapia celowana (skojarzenie inhibitorów BRAF/MEK)

1. enkorafenib + binimetynib

• Skuteczność terapii (odpowiedź na leczenie, mediana czasu przeżycia do progresji choroby, mediana czasu przeżycia całkowitego)

Skuteczność stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym lekiem aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w oznaczeniu BRAF. W części 1. badania pacjenci byli randomizowani do otrzymywania enkorafenibu 450 mg doustnie raz na dobę i binimetynibu 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 450), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (Enco 300) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (Vem). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów stosujących Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych Enco 300 i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 63,0 % w przypadku Combo 450 w porównaniu do 50,5 % w przypadku Enco 300 i 40,3 % w przypadku Vem. W grupie pacjentów leczonych kombinacją enkorafenibu z binimetynibem mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w badaniu klinicznym wyniosła 14,9 miesiąca, mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) — 33,6 miesiąca. Odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych wynosi 34,7 proc.

• Najczęstsze działania niepożądane i ocena jakości życia chorych

Działania niepożądane zakwalifikowane jako bardzo częste to: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, pogorszenie widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, krwotok, nadciśnienie tętnicze, ból brzucha, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, hiperkeratoza, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie, bóle stawów, zaburzenia mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, gorączka, obrzęk obwodowy, zmęczenie. Działania niepożądane zakwalifikowane jako częste to: rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy skóry, brodawczak skóry, nadwrażliwość układu immunologicznego, zaburzenia odczuwania smaku, zapalenie błony naczyniowej oka, niewydolność lewej komory serca, żylna choroba zatorowo-zakrzepowa, zapalenie jelita grubego, nadwrażliwość na światło. Działania niepożądane zakwalifikowane jako niezbyt częste to: rabdomioliza, niedowład mięśni twarzy. W praktyce najczęściej obserwowane dolegliwości to bóle mięśni i stawów, które chorzy opisują jako średnio uciążliwe. Redukcję nasilenia objawów uzyskuje się najczęściej po redukcji dawki leków lub zastosowaniu leczenia wspomagającego.

W badaniu CMEK162B2301 zastosowano skalę FACT-M, kwestionariusz EORTC QLQ-C30 oraz kwestionariusz EQ-5D-5L do oceny wyników leczenia przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. Definitywne pogorszenie punktacji w skali FACTM i wyniku kwestionariusza EORTC 
QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72).

• Farmakokinetyka terapii

Unikatowy profil farmakokinetyczny tej terapii przekłada się na zmniejszenie toksyczności w porównaniu z dotychczas dostępnymi kombinacjami (dabrafenib/trametynib lub wemurafenib/kobimetynib)*. Farmakokinetykę enkorafenibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi, w tym z zaawansowanym i nieresekcyjnym lub uogólnionym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF-V600E lub K. Wykazano, że farmakokinetyka enkorafenibu jest prawie liniowo zależna od dawki, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Po wielokrotnym podaniu jednej dawki na dobę stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 15 dni. Wskaźnik kumulacji, wynoszący około 0,5, jest prawdopodobnie spowodowany autoindukcją CYP3A4. Współczynnik zmienności międzyosobniczej (% CV) AUC wynosi od 12,3 proc. do 68,9 proc. Farmakokinetykę binimetynibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi oraz z zaawansowanym i nieresekcyjnym lub uogólnionym czerniakiem skóry. Po wielokrotnym dawkowaniu dwa razy na dobę równocześnie z enkorafenibem, stan stacjonarny binimetynibu osiągnięto w ciągu 15 dni, bez istotnej kumulacji. Średnie (% CV) Cmax ss wyniosło 654 ng/ml (34,7 proc.) i średnie AUCss wyniosło 2,35 µg.h/ml (28,0 proc.) w skojarzeniu z enkorafenibem, jak oszacowano na podstawie modelowania PK populacyjnej. Wykazano, że farmakokinetyka binimetynibu jest w przybliżeniu liniowo zależna od dawki.

2. wemurafenib + kobimetynib

• Skuteczność terapii (odpowiedź na leczenie, mediana czasu przeżycia do progresji choroby, mediana czasu przeżycia całkowitego)

Skuteczność terapii oceniono w badaniach GO28141 oraz NO25395. W badaniu GO28141 mediana PFS wynosiła 9,9 miesiąca dla grupy pacjentów leczonych kombinacją wemurafenibu z kobimetynibem, w porównaniu do 6,2 miesiąca w grupie otrzymującej placebo z wemurafenibem. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) w grupie pacjentów leczonych kombinacją wemurafenibu z kobimetynibem wynosił 67,6 proc. w porównaniu do 44,8 proc. w grupie otrzymującej placebo i wemurafenib. Całkowity czas przeżycia po 1 roku (75 proc.) i po dwóch latach (48 proc.) obserwacji był dłuższy dla połączenia wemurafenibu z kobimetynibem w porównaniu do grupy leczonej placebo i wemurafenibem (odpowiednio 64 proc. i 38 proc.).

W badaniu NO25395 u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami BRAF odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 87 proc., przy czym u 16 proc. pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 14,3 miesiąca. Mediana PFS u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami BRAF wynosiła 13,8 miesiąca przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 20,6 miesiąca. W grupie pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po leczeniu wemurafenibem uzyskano 15 proc. obiektywnych odpowiedzi. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 6,8 miesiąca. Mediana PFS u pacjentów z progresją choroby po leczeniu wemurafenibem wynosiła 2,8 miesiąca, z medianą czasu obserwacji 8,1 miesiąca. W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami BRAF mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 28,5 miesiąca. W grupie pacjentów z progresją choroby w czasie leczenia inhibitorem BRAF mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 8,4 miesiąca.

• Najczęstsze działania niepożądane i ocena jakości życia chorych

Działania niepożądane zakwalifikowane jako bardzo częste to: niedokrwistość, retinopatia surowicza, zaburzenia ostrości widzenia, nadciśnienie, biegunka, wymioty, nudności, nadwrażliwość na światło, wysypka, wysypka plamkowo — grudkowa, trądzikowe zapalenie skóry, hiperkeratoza, gorączka, dreszcze. Działania niepożądane, które zakwalifikowano jako częste to: rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglikemia, zaburzenie widzenia, zapalenie płuc. Działania niepożądane, które zakwalifikowano jako niezbyt częste to rabdomioliza. W praktyce chorzy najczęściej zgłaszają dolegliwości związane z pracą układu pokarmowego: wymioty, biegunki, bóle brzucha, zaparcia, które znacząco wpływają na jakość. Problemem pozostają także zmiany skórne, szczególnie pojawiające się w odsłoniętych częściach ciała.

• Farmakokinetyka terapii

Kobimetynib to odwracalny, selektywny, allosteryczny inhibitor, hamujący szlak kinazy MAP poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2. Jego działanie skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2 zatem lek ten hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2. Wykazano, że kobimetynib w skojarzeniu z wemurafenibem w wyniku jednoczesnego działania skierowanego przeciwko zmutowanym białkom BRAFV600 i białkom MEK w komórkach czerniaka, hamuje reaktywację szlaku MAPK. Wiąże się to z silniejszym hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i mniejsze namnażanie komórek guza.

3. dabrafenib + trametynib

• Skuteczność terapii (odpowiedź na leczenie, mediana czasu przeżycia do progresji choroby, mediana czasu przeżycia całkowitego)

Skuteczność terapii oceniono w badaniu MEK115306. W analizie OS, przeprowadzonej po 5 latach, mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o ok. 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32 proc. dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27 proc. dla monoterapii dabrafenibem. Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40 proc. w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33 proc. w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16 proc. w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14 proc. w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej.

Kolejnym badaniem oceniającym terapię było badanie MEK116513. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o ok. 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36 proc. dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23 proc. dla monoterapii wemurafenibem. Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46 proc. w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28 proc. w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16 proc. w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10 proc. w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej.

• Najczęstsze działania niepożądane i ocena jakości życia chorych

Działania niepożądane zakwalifikowane jako częste to: zapalenie części nosogardzieli, zmniejszony apetyt, bóle głowy, zawroty głowy, nadciśnienie, krwotok, kaszel, ból brzucha, nudności, zaparcia, biegunki, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, zaczerwienienie skóry, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, dreszcze, osłabienie, obrzęki obwodowe, gorączka, choroba grypopodobna. Działania niepożądane zakwalifikowane jako częste to: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, brodawka łojotokowa, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, obrzęk wokół oczu, zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych, duszności, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, trądzikowe zapalenie skóry, rogowacenie starcze, nocne poty, nadmierne rogowacenie, nadmierne pocenie się, pęknięcia skóry, nadwrażliwość na światło, zapalenie błony śluzowej twarzy, obrzęk twarzy. W dobie pandemii COVID-19 niewątpliwie największe problemy związane są z występowaniem wysokich gorączek, które mylnie mogą wskazywać na zakażenie wirusem SARS-CoV-2.

• Farmakokinetyka terapii

Dabrafenib to inhibitor kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600, zarówno w warunkach in vitro, jak i w modelach zwierzęcych. Trametynib to odwracalny, selektywny inhibitor aktywacji i aktywności kinaz białkowych, aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy MEK i RAF i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku. Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro.

Źródła:

1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_pl.pdf
2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_pl.pdf
3. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_pl.pdf
4. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tafinlar-epar-product-information_pl.pdf
5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cotellic-epar-product-information_pl.pdf
6. https://journals.viamedica.pl/onkologia_w_praktyce_klin_edu/article/view/87693
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_pl.pdf
8. Dummer R. i wsp., 4-8 czerwca 2021 r.; kongres ASCO, Chicago, IL; USA; Streszczenie: 9507

* https://journals.viamedica.pl/onkologia_w_praktyce_klin_edu/article/view/67013

Konsultacja merytoryczna prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Dekada w leczeniu chorych na czerniaka