Szpiczak plazmocytowy to jedna z niewielu chorób onkologicznych, w przypadku której możemy mówić o prawdziwym sukcesie terapeutycznym. Czemu zawdzięczamy tak istotną poprawę w leczeniu chorych? 

„Przede wszystkim wprowadzeniu nowych leków i zmianie podejścia do leczenia. Talidomid, bortezomib, lenalidomid są stosowane co prawda już od kilkunastu lat, ale w związku z pojawieniem się nowych leków możemy proponować pacjentom różne rodzaje leczenia skojarzonego, wykorzystujące układ odpornościowy. Przebiega ono jednak inaczej niż w typowej terapii celowanej, gdzie układ odpornościowy jest aktywowany bezpośrednio przeciwko celom obecnym na komórkach szpiczakowych. Teraz proponowane jest leczenie immunomodulujące” — wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Oddziału Hematologicznego Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej. Jest to możliwe, bo nowe leki to nie typowe chemioterapeutyki, lecz leki z grupy inhibitorów proteasomu lub immunomodulujące. 

Podwójny mechanizm działania

W 2015 roku FDA i EMA zaakceptowały daratumumab, a w 2016 elotuzumab do leczenia tej grupy chorych. „To leki o niezwykle ciekawym mechanizmie działania — jeden z nich celuje w cząsteczkę CS1, która jest zarówno na komórkach szpiczakowych, jak i limfocytach NK. Ten podwójny mechanizm działania uderza więc z jednej strony w nieprawidłową komórkę szpiczakową, a z drugiej aktywuje układ odpornościowy do walki, co jest niezwykle pożądane. Ponadto wykorzystanie układu odpornościowego następuje nie tylko w mechanizmie działania przeciwciał monokolnalnych, ale również przez modulację komórek w leczeniu immunomodulującym. Jeśli dołączymy do tego inne leki stosowane w schemacie, możemy spodziewać się, że komórka nowotworowa z trudem będzie umykała atakowi skutecznego leczenia” — uważa hematoonkolog.

Rozszerzanie schematów terapeutycznych

Podczas kongresu American Society of Hematology (ASH) w grudniu 2015 r. w Orlando zaprezentowano wiele wyników badań, wykazujących postęp w leczeniu zarówno pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem, jak i z chorobą oporną na terapię.

Zwiększenie skuteczności leczenia chorych na szpiczaka można osiągnąć poprzez dodanie trzeciego leku do schematu Rd (elotuzumab, karfilzomib, iksazomib, bortezomib, daratumumab), leku o innym mechanizmie działania (panobinostat) lub zastąpienie skutecznego schematu nowym lekiem z tej samej grupy (karfilzomib, pomalidomid). „Dane dotyczące mediany całkowitego przeżycia są entuzjastyczne, w niektórych przypadkach wynoszą 112 miesięcy, a więc prawie 10 lat! Do tej pory nie mieliśmy dla naszych chorych tak dobrych informacji” — mówi profesor. 

Tak dużej liczby leków, które skutkują zarówno wydłużeniem czasu wolnego od progresji, jak również czasu całkowitego przeżycia, dotychczas w leczeniu szpiczaka plazmocytowego nie było. „Jestem przekonany, że dzięki tym lekom krzywe przeżycia poprawią się” — mówi prof. Giannopoulos. 

Z dostępem do tych najbardziej nowoczesnych leków, takich jak talidomid i lenalidomid, bywa w Polsce różnie. Zdaniem profesora, wprowadzenie lenalidomidu, który nie jest aż tak nowym lekiem i stanowi podstawę nowoczesnych schematów trójlekowych, do katalogu chemioterapii ułatwiłoby leczenie szpiczaka i dawałoby szansę większej grupie chorych.

Dążenie do wydłużania remisji

Szpiczak u niektórych osób może być rozpoznany wcześnie jako choroba bezobjawowa (gammapatia monoklonalna), która może transformować najpierw w szpiczaka bezobjawowego, a następnie objawowego szpiczaka plazmocytowego. Leczenie rozpoczyna się w momencie wystąpienia objawów. Będzie ono przynosiło remisję trwającą różnie długo, a następnie dochodzi do nawrotów. 

„Szpiczak jest chorobą nawrotową i długość życia chorego będzie zależała od naszych interwencji. Możemy przedłużać remisję — wciąż szukamy schematów, które będą dawały jak najdłuższe czasy wolne od progresji choroby. Reguła jest taka, że pierwsze remisje trwają dłużej, kolejne są coraz krótsze, aż w końcu „ucieka” wrażliwość nowotworu na immunoterapię, immunochemioterapię i staje się on oporny na leczenie. U niektórych chorych dochodzi do transformacji, która wyjątkowo źle rokuje i doprowadza do śmierci. A więc na pewno z jednej strony będziemy starali się wydłużać czas remisji, z drugiej zaś w niektórych przypadkach możemy zacząć wcześniej leczenie” — mówi hematoonkolog. 

Dysponując markerami biologicznymi i molekularnymi specjaliści są dziś w stanie określić grupę osób, które mają bezobjawowego szpiczaka plazmocytowego, ale o bardzo wysokim ryzyku progresji. Ostatnie kryteria diagnostyczne aktywnego szpiczaka plazmocytowego wskazują, że nie tylko duże upośledzenie narządowe, np. nerek, hiperkalcemia, niedokrwistość czy zmiany kostne są sygnałem do rozpoczęcia leczenia. U chorych wysokiego ryzyka korzystne jest rozpoczęcie leczenia wcześniej, z wyprzedzeniem. To znacząca zmiana w podejściu do terapii.

Jednak po pierwszej linii leczenia nie wszyscy chorzy będą mogli otrzymać leczenie drugiej linii. „Wprowadzenie leków o nietypowym profilu toksyczności jest nieuniknione i nigdy nie uda doprowadzić do tego, by 100 proc. chorych przechodziło do kolejnej linii leczenia. Pamiętajmy, że już początkowa terapia obarczona jest toksycznością, a do tego chorzy mają choroby współistniejące, które również powinniśmy leczyć. U niektórych ogranicza to możliwości skutecznej terapii i komplikuje sytuację. Niewątpliwie jednak rozszerzenie panelu dostępnych leków, dodanie nowych możliwości leczenia poprawia ten scenariusz. Możemy pomóc większej liczbie chorych i wyniki leczenia będą lepsze” — uważa prof. Giannopoulos. 

Optymalizacja postępowania z chorymi

Leczenie pierwszej linii jest bardzo ważne — im jest skuteczniejsze, tym później pojawia się kolejna wznowa, a przedłużanie czasów remisji prowadzi do dłuższego przeżycia całkowitego. Badanie FIRST, które zmieniło podejście do leczenia chorych na szpiczaka zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na zachodzie Europy pokazuje, że już w pierwszej linii leczenia korzystniejsza jest nie chemioterapia, ale immunoterapia w połączeniu ze steroidoterapią (schemat Rd — lenalidomid + deksametazon). Ostatnia analiza wyników badania FIRST pokazuje wydłużenie przeżycia chorych. Czas do konieczności zastosowania kolejnej linii leczenia wyniósł aż 40 miesięcy. „To bardzo dużo. Zmiana polega m.in. na tym, że nie podajemy konkretnej liczby cykli, tylko przedłużamy leczenie do progresji lub istotnej toksyczności, choć zazwyczaj leczenie jest dobrze tolerowane” — wyjaśnia specjalista.

Innym sposobem przedłużania leczenia jest stosowanie terapii segmentami: leczenie indukujące, konsolidacja i podtrzymywanie, odpowiednio dobrane pod kątem toksyczności. Okazuje się, że dodanie trzeciego leku, np. bortezomibu, szeroko dostępnego również dla polskich chorych, do leczenia immunomodulującego (lenalidomid + deksametazon) w pierwszej linii skutkuje przedłużeniem nie tylko czasu do progresji, ale i całkowitego przeżycia. 

Co dalej po przeszczepie

Nowoczesne podejście do postępowania w szpiczaku zmienia także sposób leczenia po przeszczepie. Dotychczas na przeszczepianiu poprzestawano. Od niedawna stosuje się leczenie konsolidujące, aby po uzyskaniu remisji włączyć leczenie podtrzymujące do czasu progresji. Takie postępowanie skutkuje 26-procentową redukcją śmiertelności, co przekłada się na wydłużenie przeżycia o ok. 2,5 roku, a to bardzo dużo, jeśli weźmiemy pod uwagę dotychczasowe statystyki przeżywalności tych chorych. 

„Rekomendacje Polskiej Grupy Szpiczakowej nadążają za tym trendem i sugerują, żeby nie kończyć leczenia na przeszczepieniu, lecz rozważyć, czy pacjent nie skorzysta na leczeniu konsolidującym, a później podtrzymującym. Jeśli chory nie kwalifikuje się do takiej terapii, należy rozważyć leczenie indukcyjne, które jest zdecydowanie dłuższe niż kiedyś, dochodzące nawet do 12 cykli. Oczywiście możliwości terapeutyczne będzie ograniczała toksyczność, dlatego w którymś momencie należy zastanowić się, czy korzystniejsze nie byłoby leczenie podtrzymujące” — sugeruje hematoonkolog. 

Gdy dochodzi do nawrotu

Prędzej czy później następuje nawrót choroby. Do dyspozycji lekarza prowadzącego w krajach Europy Zachodniej i w Stanach Zjednoczonych są w takiej sytuacji dwa przeciwciała monoklonalne. Pierwsze to przeciwciało anty-CD38 — daratumumab — który po dodaniu do schematu lenalidomid + deksametazon redukuje ryzyko progresji aż o 60 proc. — wynik niespotykany dotąd w szpiczaku plazmocytowym. Drugi lek to elotuzumab, dodawany też do schematu lenalidomid + deksametazol, dający równie wysokie korzyści. Wydaje się, że jedną z możliwości dalszej optymalizacji leczenia będzie dodanie do schematu lenalidomid + deksametazon kolejnych leków.

„Wielu lekarzy zastanawia się, czy dodanie trzeciego leku do schematu immunoterapii nie będzie pogarszało jakości życia chorego lub powodowało większej toksyczności. Okazuje się, że nie, a w niektórych przypadkach, wręcz tę jakość poprawia” — uspokaja specjalista. 

Korzystna postać doustna

Kolejny przełom dotyczy nie tyle skuteczności preparatu, ile formuły podania — inhibitor proteasomu to lek doustny. Mając do dyspozycji potrójną terapię lekami doustnymi — deksatezonem, iksazomibem i lenalidomidem można uzyskać redukcję ryzyka progresji o 29 proc. 

Co ważne, stosowanie długotrwałego leczenia poprawia jakość odpowiedzi. „Im dłużej leczymy, tym bardziej liczymy na efekt immunomodulujący, czyli powolne przywracanie zdolności układu odpornościowego do rozpoznawania nieprawidłowych struktur na komórkach szpiczakowych. Następuje reedukacja układu odpornościowego u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Wraz z długością trwania takiego leczenia poprawiają się odsetki remisji całkowitych, jak również częściowych. Korzystają na tym zarówno chorzy, którzy mają standardowe ryzyko cytognetyczne, jak i ci z wysokim ryzykiem, którzy dotychczas zdecydowanie gorzej odpowiadali na leczenie” — mówi prof. Krzysztof Giannopoulos.

Szpiczak pozostanie chorobą nawrotową, dlatego jeśli hematoonkolodzy myślą o długotrwałym leczeniu, muszą przewidzieć, jaka będzie jakość życia pacjentów. Mediana występowania szpiczaka to 72 lata. Osoby w tym wieku zazwyczaj mają też inne choroby, które zawsze należy brać pod uwagę przy dobieraniu terapii. 

 

 

rejestracje

Leki XXI wieku w terapii szpiczaka

Talidomid — FDA 2006

Bortezomib — EMA 2003

Lenalidomid — EMA 2007

Pomalidomid — EMA 2013

Karfizomib — EMA 2015

Iksazomib — FDA 2015

Panobinostat — EMA 2015

Daratumumab — FDA 2015

Elotuzumab — EMA 2016