Ważne jest wczesne rozpoznanie wrodzonych wad metabolizmu

Które choroby rzadkie są chorobami metabolicznymi?

Wolę używać zamiast pojęcia „choroby metaboliczne” określenia wrodzone wady metabolizmu, tak aby nie mylono częstych, nabytych i wieloczynnikowych chorób metabolicznych (jak zespół metaboliczny, otyłość czy cukrzyca typu 2) z rzadkimi, genetycznie uwarunkowanymi chorobami, zwanymi wrodzonymi wadami metabolizmu (ang. inborn errors of metabolism). Polegają one na zaburzeniach metabolizmu aminokwasów, tłuszczów, węglowodanów, metabolizmu energetycznego, neurotransmisji itd. Terminem wrodzone wady metabolizmu określa się ponad 1500 defektów na różnych szlakach metabolicznych. Wszystkie one spełniają definicję choroby rzadkiej, przyjętą w Europie.

Czy wrodzone wady metabolizmu trudno rozpoznać?

Ich diagnostyka może być trudna ze względu na różny wiek ujawniania się pierwszych objawów, obraz kliniczny i przebieg choroby oraz brak specyficznych odchyleń w badaniach dodatkowych. Na przykład acyduria izowalerianowa najczęściej ujawnia się u noworodka w postaci zespołu intoksykacji (postać ostra), ale pierwsze objawy mogą wystąpić znacznie później (postać przewlekła). Dla wielu defektów metabolizmu (np. mitochondrialnych, peroksyzomalnych czy lizosomalnych) charakterystyczna jest wielonarządowość zaburzeń, dlatego ich diagnostyka wymaga multidyscyplinarnego podejścia oraz ukierunkowanych badań specjalistycznych.

Jak diagnozuje się te choroby?

Obecnie wrodzone wady metabolizmu są identyfikowane u dzieci, które jeszcze nie prezentują objawów klinicznych (poprzez badania przesiewowe noworodków) oraz w przypadkach podejrzenia podłoża metabolicznego (poprzez diagnostykę różnicową).

Badania noworodków z zastosowaniem metody tandemowej spektrometrii mas (tandem MS), które od 2014 roku objęły całą populację noworodków w Polsce, stanowią rozszerzony przesiew noworodkowy. Rozszerzony, bo znacznie zwiększyła się dzięki temu liczba wykrywanych wrodzonych wad metabolizmu. Wśród nich są te z objawami klinicznymi obecnymi tuż po urodzeniu dziecka, tj. przebiegające z tzw. zespołem zatrucia (np. acydurie organiczne), inne bezobjawowe bezpośrednio po urodzeniu, ale w których podstępny przebieg choroby doprowadza do nieodwracalnych zaburzeń (np. homocystynuria) oraz te przebiegające w sposób napadowy z ryzykiem nagłego pogorszenia, a nawet nagłego zgonu (np. deficyt MCAD). Choroby te są identyfikowane, zanim ujawnią się klinicznie, tzn. w okresie bezobjawowym, a raczej przedobjawowym.

Program rozszerzonych badań przesiewowych noworodków w kierunku wrodzonych wad metabolizmu wraz z obserwacją długoterminową wykrytych przypadków powinien być uwzględniony w narodowych planach w celu zapewnienia powszechnego dostępu do badań potwierdzających, leczenia i stałej opieki wielospecjalistycznej dla dzieci i dorosłych z wrodzonymi wadami metabolizmu.

Nie wszystkie wrodzone wady metabolizmu można wykryć w badaniu przesiewowym metodą tandem MS, dlatego nadal ważna i konieczna jest diagnostyka na podstawie obserwowanych objawów u dziecka i danych z wywiadu. Potrzebne jest przeprowadzanie specjalistycznych laboratoryjnych badań metabolicznych, a nieraz także badań dodatkowych, jak rezonans magnetyczny mózgu, USG głowy czy jamy brzusznej, echo serca, całodobowy zapis EKG metodą Holtera itp. Taka diagnostyka bywa nazywana skryningiem selektywnym, ponieważ do badań metabolicznych kwalifikuje się dzieci z wybranymi objawami klinicznymi, biochemicznymi czy innymi specyficznymi cechami (np. występowaniem choroby u rodzeństwa, w związku z autosomalnie recesywnym trybem dziedziczenia).

Czy każdy lekarz powinien brać pod uwagę możliwość obecności rzadkiej wrodzonej wady metabolizmu?

Tak, choroby te — choć rzadkie — występują na tyle często, że każdy lekarz w swojej praktyce może spotkać pacjenta z wrodzoną wadą metabolizmu. Dotyczy to głównie pediatrów, ale też lekarzy wszystkich specjalności (zachowawczych i zabiegowych). Wtedy od ich czujności i szybkości postępowania zależy nieraz życie pacjenta. Wrodzona wada metabolizmu może bowiem przebiegać w sposób skąpoobjawowy lub ujawnić się nagle w ostrej manifestacji klinicznej. Obecnie wiemy, że wiele stanów opisywanych przez lata jako np. wymioty acetonemiczne, czy encefalopatia wątrobowa (zespół Reye’a) są spowodowane wrodzonymi wadami metabolizmu.

Z drugiej strony różne nabyte choroby mogą maskować rzadkie wrodzone wady metabolizmu, np. nieokreślone zapalenie mózgu, zatrucie egzogenne, objawy „ostrego brzucha” czy refluks żołądkowo-przełykowy. Wówczas konieczna jest wczesna diagnostyka w kierunku wrodzonych wad metabolizmu (konsultacja i specjalistyczne badania laboratoryjne) oraz niezwłoczne wdrożenie specyficznego leczenia, które różni się od postępowania standardowego. Na przykład u dziecka z objawami śpiączki o nieznanej etiologii (poza badaniami toksykologicznymi) powinno się wykonać badania metaboliczne (jak stężenie amoniaku we krwi, profil kwasów organicznych w moczu, profil acylokarnityn w „suchej” kropli krwi). Jednocześnie ważne jest — w celu zahamowania katabolizmu — zabezpieczenie pacjenta stałym wlewem stężonej glukozy w ilości co najmniej odpowiadającej dziennemu zapotrzebowaniu energetycznemu. Pozostałe zalecenia co do farmakoterapii czy wyłączania białka z diety dobrze jest skonsultować ze specjalistą pediatrii metabolicznej. Również właściwa interpretacja wyników wymaga doświadczenia i ostrożności, chociażby ze względu na konieczność różnicowania pierwotnego i wtórnego charakteru obserwowanych odchyleń.

Jak ustalane jest ostateczne rozpoznanie wrodzonej wady metabolizmu?

Badaniem bezpośrednim, potwierdzającym lub wykluczającym wrodzoną wadę metabolizmu, jest ocena aktywności danego enzymu, którego niedobór jest przyczyną schorzenia. Zwykle taką analizę enzymatyczną wykonuje się w fibroblastach skóry (pobranych w drodze biopsji i wyhodowanych na specjalnym podłożu), ale mogą być wykorzystane również inne wycinki tkankowe, np. wątroby czy mięśnia.

Celem ustalenia ostatecznego rozpoznania coraz częściej korzysta się z analizy DNA. Badania molekularne wykonuje się w pierwszej kolejności w przypadku chorób spowodowanych tzw. mutacjami powszechnymi, tj. występującymi w większości przypadków pacjentów z danym schorzeniem. Wtedy znalezienie takiej mutacji nie jest trudne i może służyć potwierdzeniu choroby u dziecka. Także dostępność nowoczesnych technik diagnostyki genetycznej, jak sekwencjonowanie następnej generacji, umożliwia zdiagnozowanie przypadków dotychczas pozostających bez rozpoznania.

Proszę podać przykład wrodzonej wady metabolizmu i sposób postępowania

Posłużę się przykładem choroby syropu klonowego (ang. Maple Syrup Urine Disease, MSUD). MSUD jest zaburzeniem metabolizmu aminokwasów rozgałęzionych (tj. leucyny, izoleucyny i waliny), należy więc do wrodzonych wad metabolizmu, zwanych aminoacidopatiami. MSUD ujawnia się wkrótce po urodzeniu, ale nie w pierwszej dobie życia noworodka, a najczęściej w pierwszym tygodniu. Dziecko rodzi się zwykle o czasie, w dobrym stanie (9-10 pkt w skali Apgar) i wydaje się zdrowe. Pierwsze objawy choroby są dyskretne i niespecyficzne: noworodek staje się senny, apatyczny lub drażliwy, niechętnie je, zaczyna ulewać lub wymiotować, jest wyraźnie słabszy, wiotki, ma zaburzenia termoregulacji, pojawiają się drżenia, czasem ruchy pedałowania, można od niego wyczuć charakterystyczny zapach (zwłaszcza dotyczy to moczu). Jeśli choroba nie zostanie wówczas rozpoznana, objawy szybko nasilają się i dochodzi do napadów drgawek, bezdechów i śpiączki. W takiej sytuacji zagrożone jest już bezpośrednio życie dziecka, a brak leczenia powoduje niewydolność wielonarządową z niepomyślnym rokowaniem. Jeśli choroba zostanie zdiagnozowana na tym etapie zaawansowania, zwykle można uratować noworodkowi życie, ale dość często występują już objawy nieodwracalnego uszkodzenia układu nerwowego.

Obecnie podejrzenie MSUD sugeruje nieprawidłowy wynik badania przesiewowego u noworodka, wykonywanego w trzeciej dobie życia, co pozwala na uniknięcie rozwoju pełnoobjawowego obrazu choroby, dzięki zastosowaniu właściwego leczenia.

Leczeniem z wyboru w MSUD jest specjalna dieta z ograniczeniem aminokwasów rozgałęzionych. Ponieważ są one obecne w każdym produkcie zawierającym białko, niezbędne jest wyłączenie lub znacznie ograniczenie ilości tych produktów w codziennej diecie. Jednak zbyt restrykcyjne zmniejszenie ich podaży u dzieci nie jest wskazane, bo może doprowadzić do niedoborów wielu składników odżywczych potrzebnych do prawidłowego wzrastania i rozwoju. Dlatego u dziecka z MSUD konieczne jest szczegółowe ustalenie, jakie pokarmy i w jakiej ilości może spożywać, a także stosowanie niskobiałkowej żywności oraz przyjmowanie specjalnych preparatów białkozastępczych, sprowadzanych na indywidualny import docelowy.

Zatem leczenie pacjentów z MUSD to wyzwanie dla rodziców. Jak powinno się odżywiać dziecko z tą rzadką chorobą?

MSUD wymaga stosowania odpowiedniej diety przez całe życie. Jej celem jest utrzymanie stężeń aminokwasów rozgałęzionych w zakresie najbardziej zbliżonym do wartości fizjologicznych oraz dostarczenie wszystkich składników odżywczych niezbędnych do prawidłowego rozwoju fizycznego i umysłowego dziecka. Ponieważ w organizmie zablokowana jest przemiana trzech aminokwasów: leucyny, waliny i izoleucyny, w pożywieniu musimy ograniczyć ich ilość. Jednak aminokwasy te są bardzo potrzebne do wzrostu i rozwoju organizmu. Dlatego nie wykluczamy ich całkowicie z diety, a tylko ograniczamy do ilości, przy której poziomy leucyny, izoleucyny i waliny we krwi utrzymują się w zakresach wartości bezpiecznych.

Każde dziecko ma inną tolerancję i jest sprawą indywidualną, ile aminokwasów w codziennej diecie organizm jest w stanie „przerobić” na potrzeby własnego rozwoju. Zależy to także od wieku, masy ciała i stanu klinicznego chorego.
Głównymi źródłami leucyny, izoleucyny i waliny w diecie dla dzieci z MSUD są produkty zawierające białko o niskiej wartości biologicznej, takie jak: ziemniaki, warzywa, owoce oraz niewielka ilość kasz. Niedozwolona jest żywność, którą charakteryzuje wysoka wartość biologiczna białka, a więc: mięso, wędliny, ryby, jaja, mleko, sery i wszystkie wyroby z ich udziałem. Bezpiecznymi produktami naturalnymi, niezawierającymi białka lub zawierającymi śladowe jego ilości, są: cukier, miód, dżem, powidła, herbata, napary ziołowe, smalec, margaryna i oleje roślinne.

Ważnym elementem w diecie dzieci z MSUD są produkty niskobiałkowe. Są to specjalne produkty, których głównym składnikiem jest skrobia (różne odmiany), zawierająca w porównaniu do mąki od 20 do 40 razy mniej białka, a więc także leucyny, izoleucyny i waliny. Produkty niskobiałkowe dostarczają głównie węglowodanów, które są dla organizmu źródłem energii. W większości nie zawierają witamin i składników mineralnych, dlatego udział w codziennym żywieniu pozostałych dozwolonych grup produktów jest niezbędny.

Dietetyk lub lekarz zawsze określają właściwą ilość preparatu białkozastępczego i przedstawiają dokładny plan żywienia dziecka. Ważne są regularne kontrole jadłospisów i ich odpowiednia modyfikacja, dzięki czemu zmieniające się potrzeby żywieniowe szybko rosnącego niemowlęcia, a potem dziecka będą mogły być zaspokojone. Rodzice muszą współpracować z dietetykiem, aby potrafili kontrolować dietę, znali grupy produktów dozwolonych i umieli obliczać zawartości leucyny w codziennym pożywieniu.