Czas analogów insulin krótko i długo działających

Wiek XXI jest erą analogów insulin krótko- i długo działających obok stale obecnej insuliny o przedłużonym działaniu NPH (neutral protamine hagedorn). Ta ostatnia jest najczęściej używana w leczeniu diabetologicznym (podaje się ją 2 razy na dobę, w formie zawiesiny wymagającej dokładnego wymieszania). W jej cząsteczce zmieniono następnie aminokwasy, tworząc pierwszy analog długo działający — glarginę, a po niej insulinę detemir.

„Insuliny bazowe mają za zadanie kontrolę poziomu glikemii między posiłkami (moment krytyczny — glikemia na czczo) i przez całą noc, ułatwiając bardziej elastyczny styl życia, zapewniając pacjentowi bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i onkologiczne (działanie mitogenne insuliny) — informuje prof. Dzida. — Ich dawki powinny być modyfikowalne, najlepiej przez dobrze wyedukowanego pacjenta”. 

Dla chorego na cukrzycę typu 1 podawanie insuliny jest niezbędne do życia. W cukrzycy typu 2 jest ona często jedynym lekiem obniżającym wysokie wartości glukozy we krwi, gdy inne zawodzą. „W Polsce wśród zbioru narzędzi do leczenia cukrzycy najszerzej dostępne są metformina i pochodne sulfonylomocznika, a po wykorzystaniu ich możliwości zostaje insulina. Przez wiele lat była to insulina NPH, od 2000 r. jest na rynku analog długo działający glargina, od 2005 r. — detemir, a od 2015 r. pierwsza insulina tzw. biosymilarna (glargina produkowana przez innego producenta)” — wymienia prof. Dzida. 

Pojawiły się też dwa nowe analogi insulin długo działających, z którymi diabetolodzy wiążą nadzieję na mniejsze ryzyko hipoglikemii, mniejszą zmienność działania. „Prosty algorytm liczenia dawki z elastycznym rytmem dawkowania pozwolą nam sięgać po bardziej ambitne cele wyrównania cukrzycy, bez narażania pacjenta na skutki hipoglikemii (np. HbA1c poniżej 7 proc.). Przy zastosowaniu analogu długo działającego to ryzyko jest mniejsze niż przy insulinie NPH” — mówi prof. Dzida. 

Hipoglikemia znacznie utrudnia osiągnięcie dobrego wyrównania cukrzycy. Jej umiarkowany epizod powoduje, że 4 na 10 pacjentów zmniejsza dawki insuliny, a po ciężkim — 6 na 10 zmniejsza je znacznie, pogarszając tym stopień wyrównania. 

Obawy w kwestii bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i onkologicznego długo działających analogów rozwiało 7-letnie badanie ORIGIN z użyciem glarginy wykazując, że w cukrzycy typu 2 nie zwiększa ona ryzyka sercowo-naczyniowego ani ryzyka nowotworzenia.

Zalety nowych preparatów

Obecnie czas działania nowych długo działających analogów insuliny bazalnej znacznie się wydłużył. Degludec — przydatny dla pacjentów z cukrzycą typu 1 — naśladuje podstawowe wydzielanie insuliny i działa ponad 42 godziny, a Toujeo — glargina trzy razy bardziej zagęszczona działa 36 godzin. „To zagęszczenie (wraz z nim mniejsza objętość roztworu wstrzykiwanego) znacznie zmniejsza zmienność działania leku, daje bardziej płaski i o wiele dłuższy profil działania niż ma glargina 100 j./ml” — ocenia prof. Dzida. Te zalety przełożyły się na prawie 40-procentową redukcję hipoglikemii nocnych (w niektórych badaniach o 31 proc., wszystkich hipoglikemii o 15 proc.). 

Roztwór w jednorazowym wstrzykiwaczu zawiera 300 j./ml, a nie jak w dotychczas stosowanych insulinach 100 j./ml. W całym wstrzykiwaczu jest 1,5 ml roztworu, co odpowiada 450 jednostkom insuliny. „Możliwy zakres jednorazowej dawki jest duży — od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. W badaniach porównawczych insuliny glargine w stężeniu 300 j./ml i 100 j./ml nowy preparat okazał się bardziej stabilny i dłuższy w działaniu (ponad 24 godz.). Dzięki większej koncentracji insuliny objętość wstrzyknięcia zredukowano o 2/3, a powierzchnię absorpcji zmniejszono o połowę (daje to bardziej stabilne w czasie uwalnianie insuliny)” — zaznacza prof. Dzida. 

Cechy nowego preparatu insuliny to: skuteczność w obniżaniu HbA1c i kontroli glikemii, łagodny początek działania i bardziej płaski profil farmakokinetyczny oraz farmakodynamiczny w porównaniu z insuliną glargine w stężeniu 100 j./ml, zmniejszenie częstości występowania hipoglikemii w grupie chorych na cukrzycę typu 2, możliwość elastycznego podawania (±3 godz.).

Powolne dostarczanie hormonu do krwi

W przypadku długo działającego analogu degludec cząsteczkę zmodyfikowanej insuliny połączono z kwasem tłuszczowym. Jej okres półtrwania to ponad 25 godz. (dwa razy więcej niż glargine). 

„Budowa cząsteczki tego analogu insuliny jest podobna do budowy insuliny detemir. Różnicę stanowi 16-węglowy kwas tłuszczowy dodany do lizyny na końcu łańcucha B insuliny. Degludec po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne i stabilne multiheksamery. Monomery insuliny degludec stopniowo oddzielają się od multiheksamerów, co powoduje powolne i ciągłe dostarczanie insuliny do krwi. Dodatkowo monomery łączą się z albuminami surowicy, tworząc kolejny depot insuliny. Te cechy wpływają na czas działania preparatu (ponad 42 godz.) w zakresie dawek terapeutycznych. W przeprowadzonych badaniach potwierdzono, że zmniejszenie HbA1c jest podobne jak w przypadku stosowania insuliny detemir i glargine” — wyjaśnia prof. Dzida. 

Lek okazał się lepszy pod względem mniejszej liczby epizodów hipoglikemii wynikającej z leczenia i nocnych potwierdzonych hipoglikemii w porównaniu z insuliną glargine. Liczba hipoglikemii spadła przy mniejszym średnim stężeniu glukozy w osoczu podczas stosowania degludec niż podczas podawania insuliny glargine. „Zaleca się podawanie insuliny degludec o stałej porze, jednak możliwe jest elastyczne dawkowanie (z co najmniej 8-godzinną przerwą między wstrzyknięciami)” — dodaje profesor. 

Wydłużenie czasu działania tej insuliny, płaskie profile glikemii, mała zmienność wewnątrzosobnicza, działanie bardziej przewidywalne przekładają się w wielkich badaniach klinicznych na 36-procentową redukcję nocnych epizodów hipoglikemii. Długi okres działania daje możliwość elastycznego schematu przyjmowania, co sprzyja pracy zawodowej, nawet zmianowej, czy podróżom.

Ograniczenia w zastosowaniu analogów bazalnych

Nadal trwają intensywne prace nad poszukiwaniem idealnej insuliny, tzw. inteligentnej, która będzie działać tylko wtedy, gdy glikemia jest wysoka (insulina łączy się ze swoim receptorem insulinowym), a przestanie działać, gdy ta się obniży (insulinę wychwytuje receptor lektynowy). Technologia na to pozwala, tylko trzeba sprawić, by ta insulina była bezpieczna u wszystkich pacjentów. 

U pacjentów z cukrzycą typu 1 analogi insuliny zapewniają lepszy komfort życia, a u części pacjentów z cukrzycą typu 2 pomagają osiągnąć cele terapeutyczne, gdy nie można tego zrobić z użyciem insuliny NPH czy analogiem dotychczas stosowanym, bo czynnikiem ograniczającym dobre wyrównanie jest hipoglikemia. 

„W modelach insulinoterapii stosowanych na świecie jako główna insulina wykorzystywane są długo działające analogi bazalne. W Polsce liczba jednostek, jakie spożytkowuje nasz 38-milionowy kraj jest taka, jak na Słowacji. Nawet w Rumunii, w Czechach czy na Węgrzech ich wykorzystanie jest większe (w liczbach bezwzględnych stosowanych jednostek). U nas udział analogów długo działających w rynku insulin jest śladowy. Nie zmieniła tego nawet nowa ustawa refundacyjna, która wprowadziła 30-procentową odpłatność za analogi długo działające w bardzo ograniczonych wskazaniach oraz we wszystkich przypadkach cukrzycy typu 1. Analogi te w dalszym ciągu są bardzo rzadko wykorzystywane ze względu na ograniczone wskazania refundacyjne i na duży koszt po stronie pacjenta (co miesiąc ok. 70-80 zł)” — stwierdza prof. Dzida. 

Za mało terapii doustnych

Wczesne przestawianie pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 z leków doustnych na insulinę to w Polsce złożony problem. Lekarze są uczeni, żeby w przypadkach nieskuteczności leków doustnych, długo utrzymującego się złego wyrównania cukrzycy jak najwcześniej sięgać po insulinę. Ma być najbardziej efektywnym sposobem wyrównania cukrzycy. 

„Ale też w Polsce nie ma innych opcji terapii — zauważa prof. Dzida. — Na świecie jest 470 różnych zestawień leków doustnych stosowanych w cukrzycy. W Polsce dostępna jest jedna metformina (za odpłatnością ryczałtową), następnie dołączona do niej pochodna sulfonylomocznika i do tego insulina. Jeżeli pacjent nie ma zasobów finansowych, to po wyczerpaniu skuteczności metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (dwa-trzy lata) — pozostaje mu insulinoterapia. Dzięki badaniom nowych leków wiemy, że niektóre z nich mogą wydłużyć pacjentowi życie. Przedstawiamy mu pełną ofertę i wspólnie decydujemy, czy jest w stanie wydać co miesiąc dodatkowo ponad 100 zł na analog. Świadomość istnienia wyboru opcji terapeutycznych musi być także po jego stronie”. 

Poprawa komfortu życia pacjentów

Analogi insuliny znacznie poprawiają wyrównanie cukrzycy, zmniejszają ryzyko hipoglikemii i tendencję do tycia u pacjentów, typową po insulinie. Część pacjentów nadal jednak ma wysokie ryzyko nocnej hipoglikemii i boi się lepszego wyrównania cukrzycy, bo większa dawka analogu powoduje u nich hipoglikemię. 

U chorych na cukrzycę typu 1 nowe cząsteczki terapeutyczne zapewniają lepszy komfort życia, pozwalają na prowadzenie elastyczniejszego trybu życia. „W cukrzycy typu 2 wkraczałbym z nowymi cząsteczkami u tych pacjentów — mówi prof. Dzida — którzy odnieśli niepowodzenie terapii insuliną NPH, mieli hipoglikemie, nieprzewidywalne profile glikemii, skorzystali z terapii dostępnymi analogami (glargine, detemir), ale nie uzyskali dobrego wyrównania glikemii. W cukrzycy typu 1 byłbym za szerokim stosowaniem nowych analogów, w cukrzycy typu 2 za włączeniem ich do insulinoterapii w przypadku braku postępu w leczeniu dotąd dostępnymi analogami długo działającymi”.

Co powinno skłonić lekarza do wyboru analogu degludec czy skondensowanej glarginy Toujeo?

„Przede wszystkim hipoglikemie — podkreśla profesor. — Jeżeli pacjent doświadcza ich w nocy, ma koszmarne sny, budzi się zlany potem, wymaga pomocy rodziny, powinno się po nie sięgnąć. Ponadto w celu zapewnienia bardziej niezależnego trybu terapii przeciwcukrzycowej (praca zmianowa, podróże do innych stref czasowych, okres intensywnych zadań zawodowych), gdy pacjenci nie mogą przestrzegać z dokładnością do pół godziny czasu wstrzyknięć. Niedawno opublikowano wyniki badania dotyczącego terapii cukrzycy typu 2 tuż po jej rozpoznaniu. Okazało się, że szybkie wkroczenie z intensywną insulinoterapią analogami insuliny daje remisję — może opóźnić znacznie wystąpienie pełnoobjawowej choroby” — podsumowuje prof. Dzida.