Terapia genowa hemofilii B

Hemofilia B (choroba Christmas’a) jest spowodowana niedoborem IX czynnika krzepnięcia (FIX) i objawia się krwawieniami w obrębie mięśni i stawów. W krajach rozwiniętych standardem jest niezwykle kosztowna terapia uzupełniająca deficytowy czynnik krzepnięcia. W krajach rozwijających się osoby chore zazwyczaj cierpią na przewlekłe zwyrodnienia stawów i często umierają młodo.

Nathwani i wsp. z Departamentu Hematologicznego Uniwersyteckiego Instytutu Raka w Londynie postanowili wykorzystać w walce z tą chorobą wirusa AAV, który jest niepatogennym wirusem DNA z rodziny parvowirusów. Dokonano zamiany sekwencji kodujących cap i rep wirusa na specyficzny ludzki promotor oraz gen FIX. Wektor został zapakowany do komórek wykazujących ekspresję cap i rep z innego fragmentu DNA, który nie został włączony do cząstek wirusa. Naukowcy dokonali dożylnej infuzji serotypu 8 wirusa AAV, będącego wektorem genu FIX, 6 pacjentom z ciężką hemofilią B (z aktywnością czynnika IX poniżej 1 proc. normalnych wartości). 2 pacjentów otrzymało 2x1011 wirusów na kg masy ciała i osiągnęło ok. 1 proc. normalnej aktywności FIX, 2 pacjentów otrzymało trzykrotnie większą dawkę wirusów i osiągnęło ok. 2,5 proc. normalnej aktywności FIX, 2 pacjentów otrzymało dziesięciokrotnie większą dawkę i osiągnęło ok. 7 proc. normalnej aktywności FIX. Ekspresja genu FIX utrzymywała się przez okres 6 miesięcy u wszystkich pacjentów, a użycie koncentratu czynnika krzepnięcia u tych pacjentów zostało ograniczone lub zaprzestane. Działania niepożądane odnotowano u dwóch osób, które otrzymały wysoką dawkę wektora działania – jedna osoba miała przejściowe, asymptomatyczne podwyższenie poziomu aminotransferaz, druga niewielkie podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. U osób tych zastosowano z dobrym skutkiem doraźną terapię glikokortykosteroidami. Angielscy autorzy wiążą działania niepożądane z odpowiedzią cytotoksycznych limfocytów T (CTL), co gdyby nie sterydoterapia mogłoby wywołać zniszczenie wszystkich komórek wątrobowych, które uległy trasdukcji.

Jeżeli kolejne badania dowiodą, że iniekcja wirusa AAV jest bezpieczną metodą leczenia hemofilii, to prawdopodobnie zastąpi ona drogą terapię przy użyciu koncentratu czynnika IX.


Źródło: NEJM 2011, 365:2357-2365.