Statyny w profilaktyce udaru mózgu

W profilaktyce udarów mózgu coraz więcej uwagi poświęca się obecnie inhibitorom reduktazy HMG-CoA, czyli statynom. Ich korzystne działanie w zapobieganiu udarom mózgu zaobserwowano w badaniach klinicznych dotyczących przede wszystkim wtórnej profilaktyki choroby niedokrwiennej serca. Wyniki badań prewencji pierwotnej w zasadzie nie wykazały znamiennego statystycznie korzystnego działania statyn w zapobieganiu udarom. Zaznaczyć jednak należy, że w zdecydowanej większości badań z wykorzystaniem statyn punktem końcowym były zdarzenia sercowe.

Poziom LDL a udar mózgu

Badania kliniczne: MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) oraz Honolulu Heart Program wykazały, że osoby z bardzo niskim stężeniem cholesterolu mogą być obarczone większym ryzykiem udaru krwotocznego, zwłaszcza jeśli mają także nadciśnienie tętnicze. W badaniach tych przeprowadzono podział na udar krwotoczny i niedokrwienny. Ich wyniki wskazują jednoznacznie, że podwyższony poziom cholesterolu LDL koreluje ze zwiększoną zapadalnością na udary niedokrwienne. Obecnie uważa się, że hipercholesterolemia jest czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego. Briel i wsp. (Am. J. Med., 2004) zasugerowali również, że cholesterol może odgrywać przyczynową rolę w patogenezie udaru.
?Przy drastycznym obniżaniu LDL cholesterolu do 80-100 mg/dl nie odnotowano różnic w występowaniu ryzyka udaru krwotocznego i niedokrwiennego mózgu - wyjaśnia dr Krzysztof Filipiak z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Akademii Medycznej w Warszawie. - Do tej pory wiedzieliśmy, że statyny zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza w prewencji wtórnej, ale tak do końca nie wiedzieliśmy, jakie jest docelowe stężenie frakcji LDL cholesterolu w prewencji wtórnej, przy którym ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych jest najmniejsze? - mówi dr K. Filipiak. Od lipca 2004 r. zalecane jest obniżanie stężenia LDL cholesterolu do poziomu 70 mg/dl.
Pozytywnego wpływu statyn na zapobieganie zarówno chorobie niedokrwiennej serca, jak i udarom nie należy wiązać jedynie z działaniem hipolipemizującym tych leków, ale z całą gamą efektów pozalipidowych. Neuroprotekcyjne działanie statyn jest wynikiem dwóch uzupełniających się wpływów tych leków - pobudzania aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NO) oraz hamowania indukowalnych izoform tego enzymu, które są odpowiedzialne za uszkodzenie komórek nerwowych.
Statyny hamują działanie cytokin uczestniczących w procesie zapalnym, czyli TNF-alfa, IL-1. Przypuszczalnie przeciwzapalne działanie tych leków, chroniące przed uszkodzeniem komórek nerwowych, jest związane z wpływem na przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe (białko G) oraz blokowaniem czynnika transkrypcyjnego NF-kB, co doprowadza do hamowania produkcji cytokin oraz być może ich receptorów przez komórki mikrogleju, astrocyty i makrofagi.
Działanie przeciwzapalne statyn wynika również z obniżania aktywności białek ostrej fazy, np. białka C-reaktywnego (CRP), którego podwyższone stężenie wskazuje na zwiększone ryzyko zarówno zawału serca, jak i udaru. W badaniu CARE zaobserwowano zmniejszenie poziomu CRP i ryzyka nawrotu udaru mózgu u pacjentów randomizowanych do leczenia prawastatyną. ?Co rzeczywiście zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych: czy obniżanie LDL cholesterolu czy parametrów zapalnych? Są pacjenci, u których udaje się obniżyć CRP, ale nie do końca udaje się obniżyć LDL cholesterol. I są tacy, u których nie obniża się CRP, ale LDL spada poniżej 70 mg. W terapii statynami powinniśmy obok monitorowania parametrów cholesterolu kontrolować też parametry zapalne? - radzi dr K. Filipiak.

Wyniki dotychczasowych badań

Statyny różnią się jednak między sobą siłą działania, pochodzeniem oraz zdolnością przenikania przez barierę krew-mózg. Do tej pory zebrano wystarczająco dużo dowodów wskazujących na skuteczną redukcję zdarzeń wieńcowych oraz udaru mózgu, a także bezpieczeństwo długotrwałego stosowania statyn naturalnych. Najwięcej danych z randomizowanych badań klinicznych dotyczyło działania prawastatyny, simwastatyny i lowastatyny.
Zaskakujące okazały się wyniki badań HPS i ASCOT, w których jednym z ocenianych parametrów był wpływ leczenia statynami na zmniejszenie ryzyka niedokrwiennego udaru mózgu. W badaniu Heart Protection Study (HPS) u wszystkich chorych na cukrzycę leczonych simwastatyną w dawce 40 mg na dobę przez 5 lat stwierdzono o 22 proc. mniej incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Częstość poważnych powikłań choroby wieńcowej była mniejsza o 27 proc., udarów o 25 proc. Na korzyści neurologiczne składało się zwłaszcza zmniejszenie liczby udarów niedokrwiennych. Nie zmieniła się natomiast liczba udarów krwotocznych.
W innym badaniu: Anglo-Scandinavian-Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering ARM (ASCOT-LLA) pacjenci-mężczyźni po 55 r.ż., z nadciśnieniem tętniczym i łagodną hipercholesterolemią leczeni byli atorwastatyną (10 mg). Po 3-letnim okresie stwierdzono, że liczba udarów ze skutkiem śmiertelnym i nie zakończonych zgonem zmniejszyła się o 27 proc. Inaczej niż w badaniu PROSPER, w którym uczestniczyli ludzie starsi, w badaniu ASCOT atorwastatyna istotnie zmniejszyła częstość udarów mózgu, zwłaszcza u młodszych uczestników.
Prewencja udaru jest szczególnie istotna u osób w podeszłym wieku. W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER) porównywano działanie prawastatyny u kobiet i mężczyzn po 70 r.ż. Wyniki uzyskane w ciągu 3 lat wykazały, że 34-proc. zmniejszeniu stężenia cholesterolu w surowicy towarzyszy 15-proc. zmniejszenie powikłań klinicznych, takich jak zgony z powodu choroby wieńcowej oraz nie zakończone zgonem zawały serca i udary mózgu.
Innym badaniem poświęconym profilaktyce udaru mózgu jest Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), w którym pacjenci po przebytym udarze mózgu lub przemijającym epizodzie niedokrwiennym i stężeniu cholesterolu w granicach 100-190 mg/dl mieli podawaną atorwastatynę. Badanie miało ocenić wpływ tej statyny u osób z przebytym udarem mózgu bez choroby niedokrwiennej serca, choroby innych tętnic i cukrzycy.
?Metaanaliza starszych i nowych prób klinicznych pokazuje, że za pomocą statyn możemy uzyskać w perspektywie 4-5-letniej względne zmniejszenie ryzyka udaru o 21 proc. Tak naprawdę jest to efekt zależący w głównej mierze od badania HPS. Ma to swoje implikacje kliniczne, ponieważ można postawić wniosek, że simwastatyna pozostaje najlepiej przebadaną statyną w prewencji udaru mózgu? - mówi dr Krzysztof Filipiak.
Statyny są skuteczne w prewencji pierwotnej udaru mózgu, ale nie ma uzasadnienia dla ich stosowania wyłącznie w tym celu, ponieważ dotychczasowe badania poświęcone były prewencji pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca. Natomiast można traktować zapobieganie udarom mózgu jako dodatkową korzyść ze stosowania statyn w prewencji choroby niedokrwiennej serca.