Przeobrażenia w farmakoterapii cukrzycy typu 2

Zależność między skutecznością leczenia hipoglikemizującego ma charakter liniowy - każdy krok w kierunku osiągnięcia powyżej wymienionych celów leczenia polepsza prognozę. Wynika stąd, że leczenie metaboliczne cukrzycy typu 2 musi być zawsze optymalne, aktywne i obiektywnie oceniane. Całość takiej postawy terapeutycznej określić można mianem intensyfikacji leczenia cukrzycy typu 2. Problem dotyczy około 1,5 mln osób w Polsce, konieczne jest więc upowszechnienie tak przyjętej intensyfikacji leczenia.
Obiektywizm doboru leków hipoglikemizujących nabiera w tej sytuacji znaczenia warunku powodzenia, ponieważ w sposób pewny i długoterminowy, a także bezpieczny musi zapewnić osiągnięcie zarówno bliskich celów leczenia, jak i ograniczyć ryzyko powikłań. W tej sytuacji korzystne jest prowadzenie leczenia nowo opracowanymi lub mającymi nową informację patofizjologiczną lekami, a także nowymi preparatami insuliny i jej analogów.
Farmakoterapia cukrzycy typu 2 obejmuje sześć grup leków o odmiennym mechanizmie działania: pochodne SM, meglitinidy, biguanidy, tiazolidinediony, inhibitory sacharydaz jelitowych oraz insulinę i jej analogi. Podstawą wyboru leków jest zawsze indywidualna ocena patofizjologicznych i klinicznych zaburzeń oraz cech przypadków cukrzycy typu 2. Podjęta decyzja musi zapewnić osiągnięcie wyrównania zaburzeń glikemii bez ryzyka działań niepożądanych.
Doustne leki beta-cytotropowe
Pochodne sulfonylomocznika (pochodne SM)
Wrażliwość na preparaty z tej grupy w ciągu pierwszych 5-7 lat leczenia utrzymuje się u 70-75 proc. właściwie dobranych chorych. Przy umiejętnym kwalifikowaniu pacjentów częstość pierwotnej niewrażliwości nie powinna być większa niż 5-10 proc. Sytuacja zmienia się w późniejszym okresie leczenia (przeciętnie po 5-8 latach), kiedy u większości osób z cukrzycą typu 2 (60-70 proc.) pojawia się niewrażliwość wtórna, spowodowana ewolucją zmian patofizjologicznych zależnych od narastającej niewydolności komórek B.
Pochodne sulfonylomocznika są na ogół dobrze tolerowane. Rzadko mogą powodować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, reakcje skórne i zaburzenia czynności wątroby. Najczęściej obserwowanym objawem ubocznym jest hipoglikemia oraz zwiększenie tłuszczowej masy ciała, zwłaszcza przy stosowaniu starszych preparatów, o długim okresie półtrwania. Chlorpropamid i glibenklamid mogą powodować hipoglikemię lekką i średnio nasiloną nawet u co piątej leczonej osoby w ciągu roku. Na występowanie hipoglikemii szczególnie narażeni są ludzie starsi, osoby pijące alkohol, niedożywione, z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub przyjmujące leki nasilające działanie pochodnych SM.
Receptory pochodnych SM. Pochodne SM powodują uwalnianie insuliny z komórek B wiążąc się ze swoistymi receptorami w obrębie ATP-zależnych kanałów potasowych K(ATP) błony komórkowej. Naśladują w tym zakresie działanie ATP. Miejsca wiążące różne pochodne SM, jak również siła i długotrwałość wiązania są odmienne w różnych rodzajach komórek. Różnice dotyczą selektywności pochodnych SM w ich wiązaniu przez receptory tylko komórek B lub też braku selektywności tych leków, kiedy wiązanie następuje zarówno w komórkach B, jak i w strukturach K(ATP) kardiomiocytów i innych komórek. Na przykład glibenklamid jest nieselektywny, wiążąc się zarówno w komórkach B (zjawisko terapeutycznie oczekiwane), jak i w kardiomiocytach (zjawisko niekorzystne). Gliklazyd jest selektywny i wiąże się przede wszystkim w komórkach B. Glimepiryd ma inne receptory aniżeli pozostałe pochodne SM, wiąże się też w kanałach mitochondrialnych, co nadaje mu cechy selektywności. Jest to wiązanie labilne i odwracalne, co ułatwia lepsze sterowanie uwalnianiem insuliny w zależności od stopnia hiperglikemii i zmniejsza ryzyko hiperglikemii polekowej. Stosowanie takich pochodnych SM, jak gliklazyd MR, glipizyd GITS lub glikwidon prawdopodobnie może być ograniczone do jednej dawki dziennie.
Dodatkowa korzyść. Nowsze pochodne SM, jak glimepiryd, a także gliklazyd MR i glipizyd GITS wykazują szczególne działanie ?insulinomimetyczne". Glimepiryd obok działania na komórkę B powoduje bezpośrednie i niezależne od obecności insuliny zwiększenie dokomórkowego transportu glukozy, nasilając w ten sposób asymilację glukozy i zmniejszając hiperglikemię. Bezpośredni wpływ dotyczy, chociaż w innym mechanizmie, także gliklazydu i glipizydu. Z punktu widzenia terapii jest to zjawisko korzystne, ponieważ wywołuje efekt hiperglikemizujący przy mniejszym stężeniu insuliny we krwi. Przeciętnie po ok. 6 miesiącach leczenia uzyskuje się spadek HbA1c o ok. 1-2 proc. przy mniejszym ryzyku hipoglikemii i zwiększenia masy ciała pacjenta.
Uboczne działanie na serce. Możliwość niekorzystnego działania długotrwałego leczenia pochodnymi SM na serce, przejawiającą się zwiększeniem śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca podniesiono już w 1970 r. Wtedy uczestnicy amerykańskiego programu UGDP (University Group Diabetes Program) ogłosili, że w podgrupie cukrzycy typu 2 leczenie tolbutamidem łączy się ze zwiększeniem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Nie stwierdzono, aby leczenie pochodnymi SM powodowało różnice w zapadalności na powikłania makroangiopatii cukrzycowej (zawał serca) w porównaniu z leczeniem insuliną, pod warunkiem, że miało ono charakter intensywny, tj. wystarczająco obniżający glikemię. Mimo to zgromadzone wyniki badań wskazują na konieczność modyfikacji wyboru pochodnych SM z uwzględnieniem ich oddziaływania na serce, zwłaszcza wpływu na ograniczanie procesu adaptacji serca (?hartowania") do niedokrwienia. Jest to szczególnie ważne w cukrzycy, którą uznaje się za ?równoważnik niedokrwiennej choroby serca".
Inne właściwości. W wielu badaniach oceniano też inne aniżeli hipoglikemizujące właściwości różnych pochodnych SM. Szczególnie dużo takich badań dokonano z glimepirydem, gliklazydem MR, a także z glipizydem GITS. Stwierdzono, że leki te wywierają efekty antyagregacyjne, przeciwoksydacyjne, zmniejszające obwodową insulinooporność, normalizujące skład lipidów surowicy. Nowsze pochodne SM, jak glimepiryd, a także nowe formy pochodnych SM o przedłużonym, okołodobowym wchłanianiu, jak gliklazyd MR i glipizyd GITS, wykazują także zmniejszenie ryzyka wywoływania hiperglikemii i przyrostu masy ciała. Powinny więc być preferencyjnie wybierane w stosunku do starszych pochodnych SM jak tolbutamid, chlorpropamid i glibenklamid.
Meglitinidy
Pierwszym lekiem z grupy meglitinidów był repaglinid - pochodna kwasu benzoesowego. Drugim jest nateglinid, pochodna d-fenyloalaniny. Są to insulinotropowe leki niesulfonylomocznikowe, które działają podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, przez zamknięcie ATP-zależnych kanałów potasowych komórki beta. Ich działanie zależy od obecności czynnościowo sprawnych komórek beta. Meglitinidy są bardzo szybko wchłaniane i eliminowane z organizmu. Odpowiednio są szczególnie aktywne wobec hiperglikemii prandialnej. Są w stanie obniżyć HbA1c o przeciętnie 0,3-0,7 proc.
Leki zmniejszające insulinooporność
Pochodne biguanidu
Leki z tej grupy stosuje się od kilkudziesięciu lat w cukrzycy typu 2 o silnie wyrażonej insulinooporności. Ich istotne terapeutyczne działanie potwierdziło wiele dużych badań, np. UKPDS. Ze względu na rozszerzenie wskazań, leki te są obecnie częściej stosowane, szczególnie dotyczy to metforminy. Zmiany te można określić mianem renesansu pochodnych biguanidu.
Leki te wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. Szczyt ich działania osiąga się po 2-4 godzinach od podania doustnego. Metformina dostępna jest w tabletkach po 500 i 850 mg. Leczenie rozpoczyna się od dawki 500 mg, podawanej raz lub dwa razy dziennie. W razie potrzeby dawkę zwiększa się do maksymalnej - trzech razy po 850 mg.
Ze względu na działanie sprzyjające redukcji masy ciała, biguanidy stosuje się głównie u otyłych chorych z cukrzycą typu 2. Kojarzyć je można z pochodnymi sulfonylomocznika. Podstawowym warunkiem zastosowania biguanidów jest zachowanie endogennego wydzielania insuliny i brak skłonności do ketozy. Biguanidy mają jeszcze inne zalety: rzadziej niż pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię, działają korzystnie na metabolizm lipidów, obniżając stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych, powodują także niewielki spadek stężenia cholesterolu LDL i wzrost stężenia cholesterolu HDL.
Do najczęstszych powikłań (90-95 proc.) należą przejściowe dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak suchość w jamie ustnej, uczucie metalicznego smaku, brak łaknienia, nudności, wzdęcia lub bóle w nadbrzuszu, biegunka. Przyczyną tych zaburzeń jest najprawdopodobniej duże stężenie biguanidów osiągane w enterocytach (ok. 200 razy większe niż w innych tkankach). Innym objawem ubocznym stosowania biguanidów jest - obserwowane u 5-10 proc. leczonych nimi chorych - zmniejszenie stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego we krwi, które (w wyjątkowych przypadkach, zwłaszcza u osób starszych) może być przyczyną niedokrwistości. Szczególnym zagrożeniem jest ryzyko powstania kwasicy mleczanowej, a więc powikłania stanowiącego zagrożenie życia. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania biguanidów jest hipoksja, upośledzenie czynności wątroby lub spożywanie przez chorego alkoholu. Ryzyko kwasicy mleczanowej jest większe przy stosowaniu fenforminy, dlatego preparatu tego nie należy zalecać.
W badaniach UKPDS wykazano, że skojarzone leczenie chlorpropamidem z metforminą powoduje zmniejszenie redukującego wpływu metforminy na zapadalność na ostre epizody wieńcowe. Ten problem wymaga dalszych badań, już obecnie jednak nie należy tych leków stosować łącznie. W istocie chlorpropamid powinien być usunięty z lecznictwa.
Tiazolidinediony
W wielu krajach zarejestrowane są dwa leki z tej najnowszej grupy: rosiglitazon i pioglitazon. Zwiększają one komórkowe działanie insuliny nie wpływając na jej sekrecję. Z tego powodu (podobnie jak biguanidy) określa się je mianem ?uwrażliwiaczy" insulinowych. Tiazolidinediony przede wszystkim pobudzają receptory zlokalizowane na powierzchni jądra komórkowego, które działają jako czynniki zwiększające transkrypcję (stężenie) wielu enzymów korzystnie regulujących przemianę glukozy i lipidów. Stosuje się je jako leki w terapii skojarzonej z innymi rodzajami leków doustnych lub insuliną.
Tiazolidinediony u niektórych pacjentów powodują obrzęki kończyn, dlatego są przeciwwskazane u chorych z klasą III lub IV niewydolności serca wg NYHA. Mogą też nasilać tendencję do zwiększenia masy ciała.
Inhibitory alfa-glukozydaz jelita cienkiego
Mechanizmem działania akarbozy lub miglitolu jest hamowanie enzymów - alfa-glukozydaz, czyli maltazy, glukoamylazy i sacharazy w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego, które powoduje zwolnienie trawienia skrobi, a co za tym idzie opóźnienie wchłaniania glukozy. Obniża to hiperglikemię prandialną i w umiarkowany sposób hiperglikemię na czczo.
W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że leczenie akarbozą przeciętnie obniża stężenie HbA1c o 0,6-1,5 proc. Wywiera ona również korzystne działanie na metabolizm lipidów: opisywano spadek stężenia cholesterolu LDL i wzrost stężenia cholesterolu HDL pod wpływem jej stosowania. Inhibitory alfa-glukozydaz mogą być stosowane zarówno w monoterapii w cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością (jako lek wspomagający leczenie dietetyczne), jak również w terapii skojarzonej z lekami zwiększającymi sekrecję insuliny lub z insuliną.
Do działań niepożądanych leku należą wzdęcia brzucha (do 70 proc. leczonych) i rzadko biegunka. Część niestrawionej skrobi przechodzi bowiem do jelita grubego, w którym może ulegać fermentacji z wytwarzaniem gazów. Akarboza w zasadzie nie powoduje hipoglikemii. Jeśli wystąpi ona w czasie leczenia skojarzonego, to należy ją opanować, podając czystą glukozę, gdyż trawienie sacharozy jest zablokowane.
Leki te są przeciwwskazane u kobiet w ciąży i matek karmiących, u dzieci, osób z cukrzycą i niedoborem masy ciała oraz chorych na cukrzycę ze współistniejącymi chorobami jelit (uchyłki, owrzodzenia, zwężenia).
Insuliny i ich analogi
W leczeniu cukrzycy typu 2 stosuje się zgodnie z indywidualnymi cechami patogenetycznymi i celami leczniczymi zarówno insuliny o niezmienionej cząsteczce, jak i analogi insuliny.
Ważne jest, aby decyzję o wprowadzeniu insulinoterapii w formie skojarzonej lub monoterapii do leczenia cukrzycy typu 2 podejmować bez opóźnień. Może mieć ona charakter skojarzony, np. wstrzyknięcie insuliny izofanowej NPH lub wolnego analogu insuliny glarginy oraz - jednocześnie - podawanie metforminy, tiazolidinedionów, akarbozy lub pochodnych SM. W razie potrzeby stosuje się odpowiednio monoterapię insuliną lub jej analogami w układach wielokrotnych wstrzyknięć. Zawsze wskazaniem do leczenia insuliną zamiast doustnymi lekami hiperglikemizującymi jest ostry zawał serca i ostre epizody wieńcowe leczone angioplastyką.