Praktyka potwierdza korzyści z terapii inhibitorami BRAF/MEK w zaawansowanym czerniaku

W Polsce rocznie rozpoznaje się ok. 4 tys. nowych przypadków czerniaka. U większości chorych stwierdzone zmiany kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Istnieje jednak grupa chorych (ok. 30 proc.), u których już w momencie postawienia diagnozy czerniak jest w zaawansowanym stadium rozwoju i wymagają oni leczenia systemowego.

W naszym kraju od wielu lat działa program lekowy B.59 (ujednolicony w 2021 r.), dotyczący leczenia czerniaka skóry lub błon śluzowych, który pozwala klinicystom stosować leki zgodne ze światowymi standardami, zarówno immunoterapię, jak i leczenie ukierunkowane molekularnie. Program ten daje możliwość wykorzystania 3 par inhibitorów BRAF/MEK, które są dobierane zależnie od sytuacji klinicznej chorego. Klinicyści przyznają, że najczęściej sięgają jednak po kombinację enkorafenibu z binimetynibem z uwagi na jej wysoką skuteczność i najbardziej korzystny dla pacjenta profil toksyczności.

Farmakokinetyka i farmakodynamika inhibitorów BRAF/MEK

Z punktu widzenia farmakokinetyki oraz farmakodynamiki inhibitory BRAF/MEK to leki dedykowane pacjentom, u których obserwuje się szybką progresję choroby nowotworowej i/lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Kombinacje te stosuje się także w sytuacjach, w których nie stwierdza się przerzutów do innych narządów, ale u chorego występują masywne, nieoperacyjne zmiany nowotworowe.

„Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Pamiętajmy, że mogą one zmieniać istotnie farmakokinetykę leków nie tylko za barierą krew/mózg, ale także przed barierą. Kontrolerem bariery krew/mózg jest glikoproteina P, która ulega ekspresji w takich sytuacjach. W związku z tym leki, które powinny być stosowane u pacjentów z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego powinny charakteryzować się stabilną farmakokinetyką 
a z punktu widzenia swojego wzajemnego oddziaływania mieć możliwość osiągnięcia tzw. stanu stacjonarnego. W przypadku innej grupy pacjentów, chorych bez przerzutów do OUN, ale z masywnymi, nieoperacyjnymi zmianami farmakokinetyka leków jest także niezwykle kluczowa” — podkreśla dr hab. n. med. Jarosław Woroń, kierownik Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ.

Zdaniem eksperta kluczowe znaczenie dla skuteczności leczenia czerniaka z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK ma okres półtrwania dysocjacji i stała dysocjacji inhibitorów BRAF. Okres półtrwania dysocjacji to czas potrzebny aby zdysocjować połowę leku związanego z białkiem BRAF w warunkach in vitro. Odzwierciedla on specyfikę leku. „Pamiętajmy o tym, że to co decyduje o działaniu każdego leku to jest tzw. stała asocjacji i dysocjacji leku. Który lek działa lepiej jeśli ma działanie receptorowe? Ten który ma stałą wiązania wyższą i ryzyko, że oddysocjowuje od kompleksu receptorowego niższą. W onkologii wykorzystuje się także leki, które mają tzw. farmakokinetykę „uderz i odskocz”. Są to leki, które są także związane z kontrolą punktów molekularnych. Są to także leki, których stosowanie wiąże się z mniejszą toksycznością wynikającą z tego, że taki lek mówiąc wprost nie okupuje receptora” — wyjaśnia prof. Woroń.

W przypadku inhibitorów BRAF dostępnych w programie lekowym B.59 lekiem, który zasługuje na szczególne zainteresowanie jest enkorafenib. „Dłuższy okres półtrwania dysocjacji enkorafenibu, w porównaniu z innymi inhibitorami BRAF przekłada się na przedłużone blokowanie celu molekularnego, w przypadku tego schematu terapeutycznego kinazy BRAF. Warto zwrócić uwagę, że mówimy o wyjątkowej sytuacji klinicznej, kiedy to u chorego występują istotne czynniki zapalne. Pamiętajmy, że czynnikiem, który będzie również uzasadniał zmianę farmakokinetyki leku może być narastający poziom mleczanów czy nawet same narastające wartości dehydrogenazy mleczanowej. Jest to ważne, ponieważ wszystkie aspekty związane z działaniem leku w organizmie ludzkim są związane z fazą tlenową. Modyfikacja, a właściwie narastanie tego często występującego problemu jakim jest wzrost aktywności LDH będzie czynnikiem, który może to leczenie skutecznie blokować” — dodaje prof. Woroń.

Uwaga na IPP w łagodzeniu działań niepożądanych

Stosowanie kombinacji inhibitorów BRAF/MEK u dużej grupy pacjentów wiąże się z występowaniem działań niepożądanych. W większości są to działania o charakterze łagodnym, takie jak wysypka, bóle mięśni czy zmęczenie. U części pacjentów stosujących leczenie ukierunkowane molekularnie występują także dolegliwości pochodzące z układu pokarmowego, takie jak ból brzucha, nudności, biegunka czy wymioty. Prof. Woroń zauważa, że w takiej sytuacji klinicznej lekarze często sięgają po inhibitory pompy protonowej, chcąc złagodzić dolegliwości chorego. Nie zawsze jednak zdaniem eksperta takie działanie przekłada się na korzyści dla chorego. „Niektóre z leków z grupy inhibitorów pompy protonowej nie mogą być łączone z inhibitorami BRAF/MEK. Jednym z takich leków jest omeprazol. Zastosowanie leków łącznie może powodować tzw. kaskadę przepisywania leków, która będzie powodowała pojawianie się kolejnych działań niepożądanych. Również w przypadku inhibitorów BRAF/MEK omeprazol jest nieliniowym inhibitorem pompy protonowej, co ma swoje konsekwencje przede wszystkim praktyczne również w zakresie mechanizmu paradoksalnej aktywacji szlaku sygnałowego ERK, a także ryzyka interakcji farmakokinetycznych. W przypadku inhibitorów BRAF to profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny decyduje przede wszystkim o tym, czy dojdzie do dimeryzacji w zdrowych komórkach, która zmienia aktywność punktu docelowego oraz aktywność farmakokinetyczną i farmakodynamiczną leków, które w konsekwencji mogą działać inaczej niż się spodziewamy” — wyjaśnia farmakolog.

Możliwości ograniczenia skórnych zdarzeń niepożądanych

Zdaniem prof. Woronia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych są modyfikowalne. „Zależą one m.in. od wyboru kombinacji inhibitorów BRAF/MEK, ponadto są zawsze absolutnie kontekstowe do pacjenta. Ponadto profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiada za to, co nazywamy „Paradox index”. Jest on zdefiniowany jako stosunek pomiędzy zdolnością inhibitora BRAF do hamowania aktywowanego produktu szlaku MAPK w komórkach nowotworowych i ich zdolnością do indukowania aktywności szlaku ERK w zdrowych komórkach. W praktyce pamiętajmy o tym, że im większy jest Paradox Index, tym mniej dana forma leczenia wywołuje skórnych działań niepożądanych dla stężeń terapeutycznych leku. W przypadku pacjentów z wielochorobowością, przyjmujących inne leki, za powstawanie skórnych działań niepożądanych odpowiadać może także zjawisko sumowania działań niepożądanych jednoczasowo stosowanych leków. Pamiętajmy, że współstosowaną farmakoterapię powinniśmy zawsze zmodyfikować, tak aby ograniczać ryzyko interakcji, ważne jest jednak, abyśmy w ogóle zwrócili na nie uwagę” — przypomina specjalista.

„Kiedy spojrzymy na skojarzenie enkorafenibu i binimetynibu zauważamy, że enkorafenib wykazuje wyższą aktywność w hamowaniu dimerów RAF. Może to tłumaczyć obserwowaną niższą paradoksalną aktywację szlaku ERK w zdrowych komórkach. U pacjentów z czerniakiem leczonych enkorafenibem obserwuje się mniej skórnych zdarzeń niepożądanych związanych z nadmierną proliferacją keranocytów oraz bardziej nasiloną erytrodyzestezję dłoniowo — podeszwową niż w przypadku innych inhibitorów BRAF” — wyjaśnia prof. Woroń.

Zdaniem farmakologa, profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny leków jest kluczem do celnych decyzji terapeutycznych. „Pamiętajmy, że zawsze powinniśmy zapisywać lek dla pacjenta, a nie dopuszczać do sytuacji kiedy to pacjent jest dla leku. Taka sytuacja zwiększa ryzyko wystąpienia tzw. farmakoterapii jatrogenizacyjnej, która między innymi była jedną z przyczyn nadmiarowych zgonów w czasie pandemii COVID-19. Wracając do skuteczności terapii przeciwnowotworowej pamiętajmy, że zależy ona także od przestrzegania przez pacjenta zaleceń lekarskich. Skuteczność terapii uzależniona jest także od wchłaniania po podaniu doustnym. Wpływać na nią mogą znów wspomniane wcześniej inhibitory pompy protonowej, a konkretniej czas, w którym zostały one podane. Pamiętajmy, że farmakoterapia powinna być zawsze kontekstowa. W praktyce leczymy pacjenta i jego chorobę, bierzemy pod uwagę inne schorzenia współistniejące, możliwość wystąpienia działań niepożądanych oraz kontekst profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego zastosowanego leczenia, który może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia” — tłumaczy prof. Woroń.

Terapia celowana molekularnie w postępowaniu uzupełniającym

Leczenie ukierunkowane molekularnie może zostać zastosowane na etapie terapii adjuwantowej, jeśli u pacjenta w komórkach czerniaka rozpoznano mutację BRAF.

„Zastosowanie leczenia ukierunkowanego molekularnie w terapii uzupełniającej to bardzo atrakcyjne postępowanie, ponieważ wspomniana grupa pacjentów już na początku leczenia rokuje gorzej. Przeżycia całkowite odległe przed wprowadzeniem tego, co dziś możemy zaoferować chorym w ramach leczenia uzupełniającego, są wyraźnie gorsze niż u pacjentów bez mutacji BRAF w komórkach czerniaka” — wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Anna M. Czarnecka z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Ekspertka wskazuje, że wspomniani chorzy na czerniaka w 3. stopniu zaawansowania, „po leczeniu adjuwantowym również wracają do nas częściej niż pacjenci bez mutacji BRAF. Widzimy też, że zastosowanie terapii ukierunkowanej molekularnie pozwala na to, iż większy odsetek pacjentów niż w przypadku immunoterapii to leczenie uzupełniające ukończy. Ponadto z uwagi na mechanizm działania immunoterapii, u części pacjentów następuje progresja już w czasie leczenia adjuwantowego. Dotyczy to głównie powstawania przerzutów odległych” — dodaje prof. Anna M. Czarnecka.

Obecnie m.in. w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie trwa badanie kliniczne COLUMBUS-AD, w którym do leczenia uzupełniającego są kwalifikowani pacjenci już w 2. stopniu zaawansowania czerniaka. Prof. Czarnecka zachęca specjalistów z całej Polski do kierowania potencjalnych kandydatów do badania klinicznego do NIO w Warszawie, aby zwiększyć możliwą szansę na wyleczenie tej grupy chorych.

Wysokie odsetki pozytywnych odpowiedzi na terapię

Zgodnie z rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), terapia inhibitorami BRAF/MEK daje bardzo wysokie odsetki pozytywnych odpowiedzi, które pojawiają się bardzo szybko. Leczenie ukierunkowane molekularnie może być zastosowane w każdej linii terapii.

„W naszej klinice był leczony pacjent z bardzo dużą masą wyjściową nowotworu, po terapii neoadjuwantowej. W wynikach badania obrazowego widać było bardzo dobrą odpowiedź radiologiczną, jak i patologiczną na leczenie, która pozwoliła następnie na zoperowanie pacjenta. Nasze badania pokazują, że jeśli w materiale pooperacyjnym było mniej niż 10 proc. żywych komórek czerniaka, to tacy pacjenci osiągali długoterminową, odległą korzyść z leczenia. Zwyczajowo leczenie ukierunkowane molekularnie stosujemy u pacjentów, u których mamy do czynienia z dużą dynamiką choroby, dużym obciążeniem masą nowotworu wyjściowo przy pierwszej wizycie” — zaznacza prof. Czarnecka.

Podkreśla jednak, iż analizy pokazują, że jeśli pacjenci mieli niskie wartości LDH wyjściowo, przy pierwszej wizycie, zajęte mniej niż 3 narządy przerzutami odległymi, to również oni odnosili korzyści z leczenia ukierunkowanego molekularnie w zakresie czasu do progresji choroby. „Przy zastosowaniu kombinacji enkorafenibu z binimetynibem prawie u 40 proc. pacjentów nie stwierdzono progresji choroby w 5-letniej obserwacji. Pamiętajmy zatem, że nie jest to leczenie, które powinniśmy stosować tylko u pacjentów z bardzo zaawansowanym czerniakiem” — wyjaśnia prof. Anna M. Czarnecka.

W programie lekowym B.59 klinicyści mają dostęp do kilku kombinacji lekowych, które mogą zastosować u chorych z zaawansowanym czerniakiem. „Zastanawiając się nad wyborem terapii dla pacjenta, musimy w pierwszej kolejności przemyśleć, na jaki odsetek pozytywnej odpowiedzi możemy liczyć u konkretnego chorego. Porównując odsetki odpowiedzi terapii ukierunkowanych molekularnie z immunoterapią, musimy zastanowić się, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia kombinacją niwolumabu z ipilimumabem. Tylko bowiem w przypadku tego leczenia możemy mówić o porównywalnych odsetkach odpowiedzi. W przypadku enkorafenibu i binimetynibu odsetki długoterminowego przeżycia w okresie dwóch lat są bardzo dobre. Ponadto wiemy, że zarówno mediana czasu do progresji choroby, jak i mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie oraz mediana czasu przeżycia całkowitego w badaniu rejestracyjnym wspomnianej kombinacji były bardzo korzystne” — zauważa prof. Czarnecka.