Potwierdzone korzyści farmakoterapii skojarzonej: statyna z ezetimibem

W ostatnich latach pojawiało się coraz więcej negatywnych wyników badań dotyczących nowych leków w leczeniu zaburzeń lipidowych, a także informacji na temat działań niepożądanych i zjawiska nietolerancji po terapii statynami. Dlatego z taką niecierpliwością oczekiwano wyników badania IMPROVE-IT. Wskazało ono na dodatkowe możliwości leczenia dolegliwości sercowo-naczyniowych.

Od wielu lat trwa dyskusja na temat leczenia skojarzonego zaburzeń lipidowych, co w założeniu miało poprawić skuteczność takiej terapii i uchronić pacjentów przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. W ostatnich latach pojawiły się także doniesienia, że leczenie statynami, choć bardzo skuteczne, może wiązać się z określonymi objawami niepożądanymi. Działania uboczne i zjawisko nietolerancji najczęściej wiążą się z dolegliwościami bólowymi mięśni tuż po wprowadzeniu do leczenia statyny lub zwiększeniu jej dawki. „Fakt, że objawy wynikają z zażywania statyn, możemy potwierdzić zmniejszając dawkę lub zupełnie odstawiając ten lek. Wówczas objawy powinny ustąpić. Pojawia się jednak pytanie, jak w tej sytuacji postępować z pacjentem, który ma wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. Nie można go przecież zostawić bez odpowiedniego leczenia. Po przeanalizowaniu możliwości innych terapii nastąpiła jednak konsternacja. Badania ACCORD i FIELD pokazały, że raczej nie możemy liczyć na fenofibrat (przynajmniej według wytycznych amerykańskich i brytyjskich). Po dwóch kolejnych badaniach okazało się, że nie ma co liczyć na kwas nikotynowy, z którym wiązaliśmy spore nadzieje” — mówi prof. Maciej Banach, kardiolog, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego. Stąd takie oczekiwanie na wyniki kolejnego doniesienia dotyczącego terapii ezetimibem. Co z tą blaszką?Ezetimib to lek hipolipemizujący, który blokuje absorpcję egzogennego cholesterolu w jelicie. Prowadzi to do wzrostu liczby receptorów cholesterolu LDL w wątrobie, co z kolei przyczynia się do usuwania cholesterolu LDL z krwi. Ezetimib dodany do statyny dodatkowo obniża stężenie cholesterolu o ok. 15-20 proc., a zatem więcej niż statyna stosowana w monoterapii po podwojeniu dawki (redukcja 6-7 proc). A jednak i w przypadku tego leku było sporo wątpliwości. We wcześniejszym wieloośrodkowym badaniu ENHANCE porównywano działanie simwastatyny z placebo lub simwastatyny z ezetimibem u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Wykazano, że dołączenie ezetimibu pozwoliło co prawda na istotne obniżenie stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, ale nie odnotowano różnicy w przyroście grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej pomiędzy pacjentami stosującymi statynę wraz z ezetimibem i monoterapię simwastatyną.„To była dla nas rzecz całkowicie zaskakująca: bo choć zmniejszaliśmy LDL cholesterol, nie miało to wpływu na blaszkę miażdżycową. Mieliśmy duże wątpliwości, czy ezetimib może rzeczywiście poprawiać leczenie w terapii skojarzonej ze statyną w porównaniu do monoterapii. Wątpliwości te potwierdzało badanie SHARP przeprowadzone u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Mimo że punkty końcowe zostały istotnie zredukowane, jednak w badaniu nie było podziału chorych na poszczególne frakcje klasy niewydolności nerek, nie było ramienia kontrolnego z monoterapią odpowiednio długo prowadzonego, w efekcie terapia nie zyskała rekomendacji FDA w przewlekłej chorobie nerek” — tłumaczy prof. Banach.Również badanie SEAS nie wykazało przewagi łącznego stosowania simwastatyny i ezetimibu nad placebo u pacjentów ze stenozą aortalną. „Co prawda, długotrwała terapia simwastatyną i ezetimibem redukowała stężenie cholesterolu LDL o 60 proc., ale nie powodowała spadku ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych” — zaznacza specjalista.Wspomniane badanie przyniosło też informację o możliwym kancerogennym działaniu ezetimibu, którego na szczęście nie potwierdziły kolejne badania. Stąd wszyscy z dużym zainteresowaniem oczekiwali wyników badania IMPROVE-IT. „Wiedzieliśmy, że nie możemy po nim oczekiwać cudów, ale lipidolodzy liczyli na to, że terapia skojarzona z ezetimibem może jednak przyniesie istotne efekty. I rzeczywiście udało się to potwierdzić” — mówi prof. Banach.Przełomowe badanieW badaniu porównywano wpływ dodania ezetimibu do simwastatyny u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW). Wzięło udział w badaniu ponad 18 tys. pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 125 mg/dl — przy braku terapii lekami hipolipemizującymi, lub stężeniem poniżej 100 mg/dl — w przypadku gdy byli leczeni lekiem obniżającym cholesterol. Dawka simwastatyny była tak dobrana, aby osiągnąć poziom cholesterolu niższy niż 70 mg/dl. Punktami pierwszorzędowymi w badaniu IMPROVE-IT były: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, ponowna hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.Okazało się, że u chorych po OZW dodanie ezetimibu do statyny w prewencji wtórnej rzeczywiście wiąże się z istotnym zmniejszeniem incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności. Daje to pierwszą rekomendację, by u chorych z rozpoznaną niedokrwienną chorobą serca, szczególnie u chorych z grupy najwyższego ryzyka, czyli po incydentach sercowo-naczyniowych, można było stosować leczenie skojarzone. „Innymi słowy, dodanie ezetimibu do statyny w prewencji wtórnej może uchronić 1 na 50 pacjentów przed zdarzeniem sercowo-naczyniowym w okresie 7 lat. Co więcej, pozwoli to także na skuteczną redukcję ryzyka w tej grupie pacjentów w przypadku nietolerancji statyn. A problem ten może dotyczyć nawet 400 tys. osób w Polsce. Gdy po incydencie wieńcowym u pacjenta przyjmującego maksymalną dawkę statyn nagle pojawiają się bóle mięśniowe, możemy z pełnym przeświadczeniem, że redukujemy ryzyko sercowe zmniejszyć dawkę statyny, dodać ezetimib i pacjent będzie zabezpieczony. A nawet, w przypadku pełnej nietolerancji statyny, możemy zastosować ezetimib w monoterapii, choć badanie IMPROVE-IT nie miało takiego ramienia, w którym porównano by te dwa sposoby działania” — wyjaśnia lipidolog.Specjaliści mają nadzieję, że najnowsze doniesienia przełożą się także na zmianę zapisów dotyczących refundacji ezetimibu, bo obecne kryteria kwalifikacji do zastosowania tego leku są zbyt ścisłe. „Wydaje się, że badanie IMPROVE-IT daje AOTMiT argumenty do rozszerzenia rekomendacji. Uważam je za przełomowe badanie, jedno z niewielu pozytywnych w ostatnich 10 latach (poza badaniami statynowymi). Liczę na to, że wkrótce pojawią się także twarde dowody na możliwości zastosowania ezetimibu w prewencji pierwotnej w grupie pacjentów bardzo wysokiego ryzyka z zespołem metabolicznym, z wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i zaburzenia lipidowymi” — podkreśla prof. Banach.