W Polsce są obecnie finansowane przez NFZ jedynie wemurafenib i dabrafenib w I linii leczenia chorych z dodatnią mutacją BRAF oraz ipilimumab w II linii leczenia. Od czerwca udało się już rozpocząć leczenie chorych dabrafenibem w ramach programu lekowego, zgodnie z umową z NFZ, w kilku ośrodkach onkologicznych w kraju.

We wrześniu została zatwierdzona w Unii Europejskiej terapia skojarzona w leczeniu chorych na czerniaka. Jakie są jej wyniki w porównaniu z monoterapią?

Wyniki badań klinicznych przedstawione na tegorocznych kongresach ASCO i ESMO-ECCO oraz opublikowane w „New England Journal of Medicine” wskazują niezbicie, że połączenie inhibitora BRAF z inhibitorem MEK w porównaniu z samym inhibitorem BRAF poprawia wyniki terapii zarówno w odniesieniu do przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS), odsetka odpowiedzi na leczenie, jak i przeżyć całkowitych (OS). Nie zwiększa się przy tym toksyczności terapii, a zmniejszają działania niepożądane związane z powstawaniem nowotworów skóry. Wyniki takie uzyskano zarówno w przypadku skojarzenia dabrafenibu z trametynibem (w porównaniu z samym dabrafenibem — badanie COMBI-d czy wemurafenibem — badanie COMBI-v), jak i przy skojarzeniu wemurafenibu z kobimetynibem w porównaniu z samym wemurafenibem (badanie coBRIM). Mediana PFS sięga w tych badaniach 12 miesięcy, a OS 2 lat. To niezwykły postęp, jeśli wziąć pod uwagę fakt, że przed 5 laty mediana OS w tej populacji chorych wynosiła 6 miesięcy.
Najnowsze wyniki badania (COMBI-d), które przedstawiono na tegorocznym kongresie ASCO, wykazały, że u chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji BRAF zastosowanie kombinacji inhibitora BRAF i MEK (dabrafenib z trametynibem) przynosi lepsze efekty niż monoterapia inhibitorem BRAF, bez zwiększenia toksyczności. Mediana przeżyć przy kombinacji tych leków wydłużyła się do ok. 25 miesięcy (czyli około 2 lat). Odsetek 2-letnich przeżyć przy zastosowaniu łącznie dabrafenibu i trametynibu wyniósł 51 proc., a przy stosowaniu tylko pojedynczego leku jest o około 10 proc. mniejszy.
Takie same wyniki przyniosły przedstawione miesiąc temu na konferencji ESMO-ECCO analizy badania COMBI-v. Terapie te są już zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej, obecnie podlegają ocenie przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Część polskich chorych była i jest nadal leczona wymienionymi lekami w ramach badań klinicznych (prowadzonych m.in. w Centrum Onkologii-Instytucie w Warszawie lub dzięki programom dostępu czy darowiznom lekowym) i można szacować, że ponad 200 polskich chorych odniosło korzyść z nowych leków jeszcze przed ich rejestracją.

Jaki jest profil toksyczności leków w terapii skojarzonej vs w monoterapii?

Leczenie skojarzone za pomocą dabrafenibu z trametynibem było związane z podobną częstością objawów ubocznych ogółem, jak w przypadku monoterapii inhibitorami BRAF. Jednak kombinacja dwu leków dawała mniej skórnych zdarzeń niepożądanych, a w szczególności zmniejszenie odsetka raków kolczystokomórkowych skóry, rogowiaka kolczystokomórkowego, brodawek skórnych i zmian hiperkeratotycznych. Interesujące jest to, że przy skojarzeniu dabrafenibu i trametynibu w porównaniu z monoterapią inhibitorem BRAF zmniejsza się odsetek powikłań skórnych związanych z paradoksalną aktywacją szlaku MAPK. Występują wprawdzie objawy uboczne charakterystyczne dla trametynibu, nie zwiększa to  jednak całościowego odsetka powikłań i niezwykle rzadko prowadzi do konieczności odstawienia leczenia. Tolerancja tej terapii jest generalnie dobra, a jakość życia chorych podczas leczenia wysoka.

Kiedy polscy pacjenci mogą liczyć na wprowadzenie terapii skojarzonej?

Obecnie program lekowy leczenia chorych na zaawansowane czerniaki dabrafenibem z trametynibem podlega ocenie AOTMiT. Efektywność nowych terapii dramatycznie zmienia perspektywy leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka. Konieczne jest więc pilne zapewnienie polskim chorym dostępności kombinacji inhibitora BRAF i MEK w sytuacji stwierdzenia przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF. Mam nadzieję, że tak się stanie w ciągu kilku miesięcy. Obecnie towarzystwa onkologiczne zaktualizowały zalecenia.

Jak często polscy pacjenci z mutacją BRAF nie otrzymują terapii inhibitorem?

Terapia inhibitorami BRAF jest dostępna w ramach kontraktów z NFZ w ponad 40 ośrodkach w Polsce. W każdym przypadku przerzutowego czerniaka (stopnie IIIC-IV) konieczne jest oznaczenie statusu mutacji BRAF i zastosowanie leczenia zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Sądzę, że jedynie pojedynczy chorzy obecnie nie otrzymują terapii inhibitorami BRAF, pomimo potencjalnych wskazań lekarskich. Wiedza onkologów na temat terapii czerniaka jest bardzo wysoka; do czego przyczynia się m.in. Warsaw Skin Cancer Conference, która właśnie się zakończyła.
Rozmawiała: Katarzyna Fabiańska


O kim mowa
Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski,
kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej--Curie w Warszawie, prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, przewodniczący Rady Naukowej Akademii Czerniaka.