Przed podjęciem decyzji o wprowadzeniu do terapii leku biologicznego lub jego zamianie lekarz musi patrzeć na bezpieczeństwo kliniczne pacjenta i profil toksykologiczny — uważa w rozmowie z „Pulsem Medycyny” prof. dr hab. n. med. Piotr Fiedor z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej WUM, członek Zespołu ds. chorób rzadkich przy ministrze zdrowia.

Co każdy lekarz powinien wiedzieć o lekach biologicznych i biopodobnych?

Jestem przekonany, że polscy lekarze nie mają wystarczającej wiedzy na temat produktów leczniczych biologicznych czy biopodobnych (w tym produktów leczniczych orphanowskich), które są coraz częściej podstawą nowoczesnych terapii, szczególnie w onkologii i chorobach o podłożu genetycznym (choroby rzadkie). Uważam, że jest paląca konieczność wprowadzenia nie tylko lekarzy rodzinnych i podstawowej opieki zdrowotnej w zagadnienia związane z lekami biologicznymi i biopodobnymi. Każdy lekarz powinien posiadać wiedzę na temat regulacji prawnych oraz działań niepożądanych, podejmując się leczenia chorych w oparciu o wskazania medyczne, skuteczność kliniczną, a przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania biologicznego produktu leczniczego.

Dotychczas największym wyzwaniem dla lekarzy była wiedza kliniczna na temat zamiany jednego leku na inny, tzn. leków referencyjnych, oryginalnych na leki generyczne. Dotyczyło to leków o strukturze/budowie chemicznej cząsteczki — substancji aktywnej, rejestrowanych bądź w procedurze centralnej, bądź w procedurze krajowej na podstawie wykonanych badań biorównoważności. Chodzi o badania farmakodynamiki i farmakokinetyki identycznej substancji czynnej, która mieści się w granicach biodostępności i spełnia formalnoprawne, ustawowe warunki rejestracyjne w oparciu o aktualne wytyczne. Lekarze i farmaceuci przyzwyczaili się (decydując się na zamianę leku oryginalnego na generyczny), że substancja czynna leku generycznego jest tożsama — identyczna pod względem aktywności farmakologicznej. Tymczasem z lekami biologicznymi sytuacja wygląda inaczej. Farmaceuta, zgodnie z wytycznymi Komisji Europejskiej, nie może samodzielnie, bez zlecenia lekarza, podejmować decyzji o zamianie leku referencyjnego, biologicznego na lek biopodobny, który ma takie same wskazania.

Z czego wynika to zalecenie Komisji Europejskiej?

Ponieważ to nie są identyczne leki. Podczas gdy w lekach generycznych mamy tę samą substancję czynną, to w biopodobnych substancje nie są identyczne, a jedynie podobne. Stąd też wzięła się nazwa „biosimilars”, czyli biopodobne. Biorąc pod uwagę odmienną sytuację aktywną, konieczna jest edukacja już praktykujących lekarzy, ale przede wszystkim studentów i społeczeństwa. Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z 6.11.2001 roku definiuje, że substancją czynną w tych lekach jest substancja biologiczna, a więc produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego.

Mówimy o konglomeratach, czyli połączeniach różnych substancji w sensie fizyko-chemiczno-biologicznym, co wymaga charakterystyki produktu, oceny jakości w procesie wytwarzania i kontroli jakości. Lekiem biologicznym mogą być przykładowo polimery, struktura supermolekularna wytwarzana przez hodowle żywych komórek lub żywe organizmy. Organizmy te są stymulowane do produkcji określonych substancji aktywnych, takich jak immunomodulatory, hormony, przeciwciała, insuliny, cytokiny, wektory genowe, wirusy itp. Na polskim rynku dostępna jest np. w praktyce klinicznej insulina ludzka o nazwie Gensulin wytwarzana metodą biotechnologiczną.

Czy leki biologiczne i biotechnologiczne to jest to samo?

W pewnym sensie, bo obie grupy produktów leczniczych zawierają substancje aktywne, lecznicze wytwarzane przez organizmy żywe. Różnica polega na tym, że przy produkcji leków biotechnologicznych organizmy żywe wytwarzające substancję zostały zmodyfikowane, na przykład przez wprowadzenie wektora wirusa. Produkty lecznicze biologiczne, tzw. naturalne, otrzymywane są z organizmów żywych zwierząt, roślin czy też metodami mikrobiologicznymi. Zalicza się do nich na przykład produkty lecznicze krwi ludzkiej — albuminy, heparyny itp. Kiedy konieczne jest zmodyfikowanie genetyczne organizmu, wykorzystując na przykład inżynierię genetyczną, do komórek wprowadza się obce geny — rekombinowane białka w celu produkcji substancji aktywnej — to wówczas mówimy o produktach leczniczych biologicznych otrzymanych metodami biotechnologicznymi.

Dlaczego leki biopodobne nie są identyczne z referencyjnymi?

Wynika to z samej ich właściwości, a mianowicie z tego, że produkują je organizmy żywe. Każdy organizm żywy jest unikatowy, odmienny od pozostałych, rozwija się inaczej. Dlatego efekty działania różnych organizmów nie są identyczne. Przy lekach biopodobnych punktem odniesienia nie jest identyczna cząsteczka, ale działanie i efekt terapeutyczny, który powinien być jak najbliższy efektowi stosowania leku referencyjnego, czyli oryginalnego biologicznego.

Na czym polega specyfika działania?

Mówimy o produkcie leczniczym, który może działać bardzo stymulująco, immunomodulacyjnie, ponieważ są w nim elementy transferowanego białka, modyfikowanego DNA lub RNA. Mogą to być także bezjądrowe formy komórek zawierających substancję czynną oraz tzw. produkty lecznicze ATMP (Advance Therapy Medicinal Products), czyli produkty technologicznie zaawansowane, komórki modyfikowane.

Przy okazji warto wyjaśnić kontrowersje wokół granicy pomiędzy lekiem — produktem leczniczym czy też produktem leczniczym ATMP a przeszczepem. Do leków biologicznych zalicza się również komórki, które są podawane w celach leczniczych. Przyjmuje się, że za przeszczep uznajemy przeniesienie całego narządu, np. serca czy wątroby, a także tkanki zintegrowanej (np. szpik kostny, skóra). Natomiast z definicji biologicznego produktu leczniczego, przyjętej przez Komisję Europejską wynika, że jeśli z narządu lub tkanki pobierzemy jedną komórkę, na przykład limfocyt, to mówimy o produkcie leczniczym, a nie o przeszczepie. Dokonaliśmy bowiem manipulacji chemicznej lub innej w celu jej otrzymania. A jeśli nie poddajemy modyfikacjom samej komórki, to w celu podania pacjentowi musi ona zostać zawieszona w innych substancjach — produktach leczniczych, tworząc mieszaninę substancji biologicznie czynnych, np. w osoczu czy białkach — albuminach ludzkich. Często używamy także innych substancji do jej obróbki, a zatem komponujemy złożony biologiczny produkt leczniczy lub produkt leczniczy klasyfikowany jako ATMP.

Mamy w Polsce problem z procesem legislacyjnym, który nie nadąża za zmianami w technologiach medycznych. Z tego powodu wydawane są pozwolenia na wprowadzanie produktów leczniczych, a nie mamy prawnej możliwości kontroli i nadzoru, jak również brak jest ośrodków/pracowni wykonujących kontrolę jakości. W europejskich przepisach znajduje się definicja leku biologicznego, natomiast w Polsce jej nie ma i istnieje zagrożenie niewłaściwym/dowolnym/„własnym” interpretowaniem istniejących przepisów prawa. Z uwagi na brak tej definicji, klasyfikujemy produkty ze względu na sposób wytwarzania, wyniki kliniczne, wskazania czy działania niepożądane. Na szczęście, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych i Główny Inspektor Farmaceutyczny odpowiadają za dopuszczenie i sprawują kontrolę nad stosowaniem leków biologicznych i mimo braku definicji, potrafimy zapewnić bezpieczeństwo ich stosowania, a to przecież jest najważniejsze.

Czy są różnice w leczeniu pacjenta lekami biologicznymi w stosunku do leków tradycyjnych?

Przy stosowaniu leków opartych strukturą na budowie chemicznej cząsteczki aktywnej, tzw. produktów leczniczych chemicznych, referencyjnych i generycznych, działania niepożądane są bardzo zbliżone. Dlatego jeśli produkt leczniczy wykorzystywany w terapii przez wiele lat ma już ugruntowane zastosowanie (tzw. well established use), to wprowadzamy nowe generyki na podstawie danych dotyczących leku referencyjnego, bez konieczności prowadzenia systemu oceny bezpieczeństwa w farmakoterapii, zgłaszania rocznej obserwacji działań niepożądanych i planu zarządzania ryzykiem (tzw. PSUR — Periodic Safety Updates Reports oraz RMS — Risk Management System).

Mówi się dzisiaj, że być może niektóre produkty generyczne — ze względu na budowę strukturalną cząsteczki generycznej, tzn. dodatkowe substancje, które oprócz substancji czynnej są  zawarte w produkcie leczniczym, a także dlatego, że mogą zawierać mocno już zmienione cząsteczki tej substancji — powinny mieć wykonane badania kliniczne analogicznie do leków oryginalnych. Prowadzone są w tym zakresie badania naukowe i dyskusje w grupach ekspertów, czy w wybranych przypadkach pełne badania kliniczne będą konieczne. Natomiast leki biologiczne i leki biopodobne mogą mieć to samo wskazanie kliniczne, ten sam efekt terapeutyczny, mogą mieć także podobne działania niepożądane — ale to nie są identyczne preparaty. Dlatego istnieje obowiązek wykonania badań klinicznych dla każdego leku biologicznego, jak również biopodobnego. Z tego również powodu nie podlegają one zasadzie zamiennictwa farmaceutycznego. Jak już wspominałem, nie wolno farmaceucie zamienić leku biopodobnego na inny biopodobny albo leku biologicznego referencyjnego na inny. Za terapię i proces leczniczy chorego odpowiada lekarz, jak również za decyzję dotyczącą zmiany terapii. Komisja Europejska taką decyzję pozostawia wyłącznie lekarzom.

Chodzi nie tylko o skuteczność, ale także o bezpieczeństwo terapii?

Właśnie z troski o bezpieczeństwo na każdy podmiot odpowiedzialny nakłada się odpowiedzialność za przestrzeganie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, sporządzanie raportów rocznych, rejestrowanie i zgłaszanie działań niepożądanych. Lekarze potrzebują szerszej wiedzy na temat stosowania tych leków, na podstawie której mogą decydować, czy wymienić jeden lek biologiczny na inny, na przykład tańszy biopodobny. Chodzi o odpowiedzialne zarządzanie ryzykiem, ponieważ nie wiemy, czy zmieniając lek nie powodujemy zwiększenia ryzyka dla pacjenta. Zamiana leku na inny powinna być uzasadniona medycznie, na przykład wystąpieniem działań niepożądanych, brakiem tolerancji pacjenta na podaną substancję lub jeśli jest na nią uczulony. Jednym słowem, powinno być kliniczne uzasadnienie zmiany przez lekarza prowadzącego terapię.

Największym problemem związanym z lekami biologicznymi jest immunogenność. Klasycznym przykładem jest insulina wytwarzana na komórkach świni — jako produkt obcogatunkowy wywoływała uczulenie. PRA (panel reactivity antibody) jest wysoki na przykład przy przeszczepach, dlatego chory musi otrzymać wysoką dawkę leków immunosupresyjnych. Ale to ma swoje konsekwencje w postaci działań niepożądanych. Po pewnym czasie notujemy przykładowo zwiększoną liczbę nowotworów. Inne problemy pojawiają się przy wielolekowości, na przykład w onkologii wysycenie: uczulenie na cisplatynę, która może powodować ograniczenia stosowania innych leków.

Czyli terapia lekami biologicznymi i decyzje lekarzy w tym zakresie powinny być szczególnie monitorowane?

Leki biologiczne niewątpliwie są przyszłością, ale pacjentom musimy zapewnić bezpieczeństwo terapii. Analiza korzyści w stosunku do ryzyka (Benefit vs Risk) odgrywa zatem kluczową rolę. Analiza/ocena kliniczna powinna być dokonywana przez lekarza na podstawie dokumentacji medycznej i badań klinicznych. Przed podjęciem decyzji o wprowadzeniu do terapii leku biologicznego lub jego zamianie lekarz musi patrzeć na bezpieczeństwo kliniczne pacjenta i profil toksykologiczny. Najlepiej byłoby, aby lekarz rodzinny mógł uzgadniać swoje decyzje w tym zakresie ze specjalistą. W niektórych krajach lekarze są proszeni o uzasadnienie wprowadzenia zarówno drogiego leku oryginalnego, jak i tańszego leku biopodobnego. Uzasadnieniem decyzji powinna być zawsze korzyść dla pacjenta.
Lekarze muszą podchodzić indywidualnie do każdego pacjenta i każdego produktu. Czujność trzeba wykazać zwłaszcza wtedy, gdy chodzi o produkt oznaczony czarnym trójkątem, który niedawno wprowadzono. Ten znak stanowi ostrzeżenie dla lekarza i pacjenta, że lek może generować działania niepożądane, i jest stosowany przede wszystkim w odniesieniu do leków biologicznych. Pamiętajmy o tym, że badanie kliniczne leku biologicznego przed rejestracją trwa określony czas, przeciętnie od roku do dwóch lat, natomiast ocena ryzyka pojawienia się nowotworów wymaga znacznie dłuższego czasu. Dzisiaj wiemy na przykład, że antykoncepcja stosowana przewlekle — powyżej 5 czy 9 lat może powodować nie tylko raka narządów rodnych czy raka piersi, ale także może być przyczyną rozwijania się po wielu latach nowotworów centralnego ośrodka nerwowego, np. glejaków. Ta wiedza powstała na podstawie wieloletnich badań i obserwacji chorych, zgłaszania działań niepożądanych i tworzonych wiarygodnych rejestrów pacjentów poddanych terapii oraz monitorowania odległych jej skutków w przypadku poszczególnych produktów leczniczych.

Dlaczego leki biologiczne mogą być rejestrowane wyłącznie w procedurze centralnej?

Dyrektywa unijna 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i Rady oraz rozporządzenie 726/2004 z 31.03.2004 roku ustanowiły Europejską Agencję Leków w celu wydawania opinii naukowej i rekomendacji dla Komisji Europejskiej, która wydaje decyzję o wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu na obszarze UE i krajów członkowskich. Europejska Agencja Leków odpowiada za monitorowanie produktu leczniczego i nadzór w praktyce klinicznej (ocenia profil kliniczny i toksykologiczny produktu leczniczego). W ten sposób stworzony został szczelny system rejestracji i kontroli produktów biologicznych. Chodzi o skuteczne monitorowanie działań niepożądanych, ujednolicenie procedur oceny produktów w stosunku do procesu wytwarzania, a także odpowiednią jakość dokumentacji. Co prawda, leki te można rejestrować również w procedurze narodowej, ale pod warunkiem jej zgodności z wytycznymi dotyczącymi procedury centralnej, w praktyce nikt jednak nie składa dokumentów dla rejestracji leków biologicznych do narodowych urzędów rejestracyjnych. Cały system rejestracji i nadzoru nad bezpieczeństwem jest dzięki temu kompletny i jednolity oraz systemowo nadzorowany przez Europejską Agencje Leków.

 

O kim mowa
Prof. dr hab. n. med. Piotr Fiedor jest specjalistą z zakresu chirurgii ogólnej, onkologii, immunologii transplantacyjnej, biotechnologii.
Od 2010 roku reprezentuje Polskę w Komitecie ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), będącym częścią Europejskiej Agencji Leków (EMA).
W latach 2010-2013 był członkiem grupy roboczej ds. produktów biologicznych EMA (Biologics Working Party, BWP).

 

Przed podjęciem decyzji o wprowadzeniu do terapii leku biologicznego lub jego zamianie lekarz musi patrzeć na bezpieczeństwo kliniczne pacjenta i profil toksykologiczny — uważa w rozmowie z „Pulsem Medycyny” prof. dr hab. n. med. Piotr Fiedor z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej WUM, członek Zespołu ds. chorób rzadkich przy ministrze zdrowia.

Co każdy lekarz powinien wiedzieć o lekach biologicznych i biopodobnych?Jestem przekonany, że polscy lekarze nie mają wystarczającej wiedzy na temat produktów leczniczych biologicznych czy biopodobnych (w tym produktów leczniczych orphanowskich), które są coraz częściej podstawą nowoczesnych terapii, szczególnie w onkologii i chorobach o podłożu genetycznym (choroby rzadkie). Uważam, że jest paląca konieczność wprowadzenia nie tylko lekarzy rodzinnych i podstawowej opieki zdrowotnej w zagadnienia związane z lekami biologicznymi i biopodobnymi. Każdy lekarz powinien posiadać wiedzę na temat regulacji prawnych oraz działań niepożądanych, podejmując się leczenia chorych w oparciu o wskazania medyczne, skuteczność kliniczną, a przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania biologicznego produktu leczniczego. Dotychczas największym wyzwaniem dla lekarzy była wiedza kliniczna na temat zamiany jednego leku na inny, tzn. leków referencyjnych, oryginalnych na leki generyczne. Dotyczyło to leków o strukturze/budowie chemicznej cząsteczki — substancji aktywnej, rejestrowanych bądź w procedurze centralnej, bądź w procedurze krajowej na podstawie wykonanych badań biorównoważności. Chodzi o badania farmakodynamiki i farmakokinetyki identycznej substancji czynnej, która mieści się w granicach biodostępności i spełnia formalnoprawne, ustawowe warunki rejestracyjne w oparciu o aktualne wytyczne. Lekarze i farmaceuci przyzwyczaili się (decydując się na zamianę leku oryginalnego na generyczny), że substancja czynna leku generycznego jest tożsama — identyczna pod względem aktywności farmakologicznej. Tymczasem z lekami biologicznymi sytuacja wygląda inaczej. Farmaceuta, zgodnie z wytycznymi Komisji Europejskiej, nie może samodzielnie, bez zlecenia lekarza, podejmować decyzji o zamianie leku referencyjnego, biologicznego na lek biopodobny, który ma takie same wskazania.Z czego wynika to zalecenie Komisji Europejskiej?Ponieważ to nie są identyczne leki. Podczas gdy w lekach generycznych mamy tę samą substancję czynną, to w biopodobnych substancje nie są identyczne, a jedynie podobne. Stąd też wzięła się nazwa „biosimilars”, czyli biopodobne. Biorąc pod uwagę odmienną sytuację aktywną, konieczna jest edukacja już praktykujących lekarzy, ale przede wszystkim studentów i społeczeństwa. Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z 6.11.2001 roku definiuje, że substancją czynną w tych lekach jest substancja biologiczna, a więc produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego. Mówimy o konglomeratach, czyli połączeniach różnych substancji w sensie fizyko-chemiczno-biologicznym, co wymaga charakterystyki produktu, oceny jakości w procesie wytwarzania i kontroli jakości. Lekiem biologicznym mogą być przykładowo polimery, struktura supermolekularna wytwarzana przez hodowle żywych komórek lub żywe organizmy. Organizmy te są stymulowane do produkcji określonych substancji aktywnych, takich jak immunomodulatory, hormony, przeciwciała, insuliny, cytokiny, wektory genowe, wirusy itp. Na polskim rynku dostępna jest np. w praktyce klinicznej insulina ludzka o nazwie Gensulin wytwarzana metodą biotechnologiczną. Czy leki biologiczne i biotechnologiczne to jest to samo?W pewnym sensie, bo obie grupy produktów leczniczych zawierają substancje aktywne, lecznicze wytwarzane przez organizmy żywe. Różnica polega na tym, że przy produkcji leków biotechnologicznych organizmy żywe wytwarzające substancję zostały zmodyfikowane, na przykład przez wprowadzenie wektora wirusa. Produkty lecznicze biologiczne, tzw. naturalne, otrzymywane są z organizmów żywych zwierząt, roślin czy też metodami mikrobiologicznymi. Zalicza się do nich na przykład produkty lecznicze krwi ludzkiej — albuminy, heparyny itp. Kiedy konieczne jest zmodyfikowanie genetyczne organizmu, wykorzystując na przykład inżynierię genetyczną, do komórek wprowadza się obce geny — rekombinowane białka w celu produkcji substancji aktywnej — to wówczas mówimy o produktach leczniczych biologicznych otrzymanych metodami biotechnologicznymi. Dlaczego leki biopodobne nie są identyczne z referencyjnymi?Wynika to z samej ich właściwości, a mianowicie z tego, że produkują je organizmy żywe. Każdy organizm żywy jest unikatowy, odmienny od pozostałych, rozwija się inaczej. Dlatego efekty działania różnych organizmów nie są identyczne. Przy lekach biopodobnych punktem odniesienia nie jest identyczna cząsteczka, ale działanie i efekt terapeutyczny, który powinien być jak najbliższy efektowi stosowania leku referencyjnego, czyli oryginalnego biologicznego. Na czym polega specyfika działania?Mówimy o produkcie leczniczym, który może działać bardzo stymulująco, immunomodulacyjnie, ponieważ są w nim elementy transferowanego białka, modyfikowanego DNA lub RNA. Mogą to być także bezjądrowe formy komórek zawierających substancję czynną oraz tzw. produkty lecznicze ATMP (Advance Therapy Medicinal Products), czyli produkty technologicznie zaawansowane, komórki modyfikowane. Przy okazji warto wyjaśnić kontrowersje wokół granicy pomiędzy lekiem — produktem leczniczym czy też produktem leczniczym ATMP a przeszczepem. Do leków biologicznych zalicza się również komórki, które są podawane w celach leczniczych. Przyjmuje się, że za przeszczep uznajemy przeniesienie całego narządu, np. serca czy wątroby, a także tkanki zintegrowanej (np. szpik kostny, skóra). Natomiast z definicji biologicznego produktu leczniczego, przyjętej przez Komisję Europejską wynika, że jeśli z narządu lub tkanki pobierzemy jedną komórkę, na przykład limfocyt, to mówimy o produkcie leczniczym, a nie o przeszczepie. Dokonaliśmy bowiem manipulacji chemicznej lub innej w celu jej otrzymania. A jeśli nie poddajemy modyfikacjom samej komórki, to w celu podania pacjentowi musi ona zostać zawieszona w innych substancjach — produktach leczniczych, tworząc mieszaninę substancji biologicznie czynnych, np. w osoczu czy białkach — albuminach ludzkich. Często używamy także innych substancji do jej obróbki, a zatem komponujemy złożony biologiczny produkt leczniczy lub produkt leczniczy klasyfikowany jako ATMP.Mamy w Polsce problem z procesem legislacyjnym, który nie nadąża za zmianami w technologiach medycznych. Z tego powodu wydawane są pozwolenia na wprowadzanie produktów leczniczych, a nie mamy prawnej możliwości kontroli i nadzoru, jak również brak jest ośrodków/pracowni wykonujących kontrolę jakości. W europejskich przepisach znajduje się definicja leku biologicznego, natomiast w Polsce jej nie ma i istnieje zagrożenie niewłaściwym/dowolnym/„własnym” interpretowaniem istniejących przepisów prawa. Z uwagi na brak tej definicji, klasyfikujemy produkty ze względu na sposób wytwarzania, wyniki kliniczne, wskazania czy działania niepożądane. Na szczęście, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych i Główny Inspektor Farmaceutyczny odpowiadają za dopuszczenie i sprawują kontrolę nad stosowaniem leków biologicznych i mimo braku definicji, potrafimy zapewnić bezpieczeństwo ich stosowania, a to przecież jest najważniejsze. Czy są różnice w leczeniu pacjenta lekami biologicznymi w stosunku do leków tradycyjnych?Przy stosowaniu leków opartych strukturą na budowie chemicznej cząsteczki aktywnej, tzw. produktów leczniczych chemicznych, referencyjnych i generycznych, działania niepożądane są bardzo zbliżone. Dlatego jeśli produkt leczniczy wykorzystywany w terapii przez wiele lat ma już ugruntowane zastosowanie (tzw. well established use), to wprowadzamy nowe generyki na podstawie danych dotyczących leku referencyjnego, bez konieczności prowadzenia systemu oceny bezpieczeństwa w farmakoterapii, zgłaszania rocznej obserwacji działań niepożądanych i planu zarządzania ryzykiem (tzw. PSUR — Periodic Safety Updates Reports oraz RMS — Risk Management System).