Leki oryginalne i odtwórcze

Wejście Polski do Unii Europejskiej wymusiło konieczność dostosowania sprzedawanych u nas leków do unijnych standardów. Do końca roku trwać będzie porządkowanie rynku. Szczególne trudności w procesie harmonizacji nastręcza niejednokrotnie klasyfikacja produktów leczniczych. Do jakich kategorii zalicza się obecnie leki dostępne w aptekach?

Dr Aleksander Mendyk (AM): - Z punktu widzenia kwalifikacji rejestracyjnej można wyróżnić preparaty oryginalne i generyczne, które są ich odpowiednikami oraz preparaty o tzw. ugruntowanym zastosowaniu medycznym (well established use). Lek innowacyjny jest rejestrowany na podstawie pełnych badań nieklinicznych i klinicznych oraz badań jakościowych i oczywiście musi to być lek o nowym spektrum działania. Specyficzny problem, z którym boryka się dziś wielu wytwórców, polega na konieczności znalezienia kategorii dla preparatów funkcjonujących niejednokrotnie od wielu lat na rynku.

Jakie są podstawowe kryteria przypisania leku do danej grupy?

Dr Przemysław Dorożyński (PD): - Najważniejsze jest to, że wszystkie leki muszą spełniać jednakowe kryteria w odniesieniu do ich jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Ich bezpieczeństwo i skuteczność muszą być wykazane w oparciu o oryginalne dane eksperymentalne lub może się odnosić do dokumentacji zarejestrowanego wcześniej preparatu - jak jest to w przypadku leków generycznych, lub też może się opierać na danych bibliograficznych - jak w przypadku preparatów o ugruntowanym zastosowaniu medycznym. Każda ścieżka pociąga za sobą konsekwencje dla podmiotu, umożliwia dalszą sprzedaż tego preparatu, jego refundację. Na razie nie ma jednego, jasnego kryterium przypisania produktu leczniczego będącego w procesie harmonizacji do określonej kategorii. Wiele zależy od strategii marketingowej oraz od historii prac badawczo-rozwojowych dotyczącej konkretnego preparatu - mam tu na myśli oczywiście leki stare, znane od dawna. W tym przypadku szczególnie trudno znaleźć lek oryginalny, do dokumentacji którego można by się odnieść. Poza tym od momentu badań i pierwszej rejestracji leki są modyfikowane, mogą się zmieniać ich właściwości. Konieczność przypisania leku do określonej grupy może więc skłaniać producentów do przewietrzenia portfolio i wycofania niektórych preparatów.

AM: - Aby wykazać, że produkt leczniczy jest generykiem, trzeba udowodnić jego podobieństwo do leku oryginalnego w aspekcie bezpieczeństwa i skuteczności, a więc biorównoważność. Podstawą oceny biorównoważności jest ocena i porównanie dostępności biologicznej substancji leczniczej z preparatu oryginalnego i generycznego, czyli ilości oraz szybkości, z jaką dostaje się ona do krwiobiegu lub miejsca działania. Ta definicja jest nieostra. Na przykład w ogóle nie ma odniesienia do preparatów o działaniu miejscowym. Tak czy inaczej, warunkiem udowodnienia, iż jakiś preparat jest odpowiednikiem leku oryginalnego, jest wykazanie biorównoważności. Mamy kilka jej definicji, również nieostrych.

PD: - Dwa produkty lecznicze są biorównoważne, jeśli są odpowiednikami farmaceutycznymi lub są alternatywnymi produktami farmaceutycznymi, i jeśli ich dostępność biologiczna po podaniu w tej samej dawce jest zasadniczo podobna pod względem skuteczności i bezpieczeństwa.

Zwrot "zasadniczo podobna" niewiele mówi. Czy ten brak precyzji w definiowaniu leków ma jakiś wpływ na ich praktyczne stosowanie?

AM: - Producent leku generycznego musi wykazać podobieństwo m.in. dwóch parametrów farmakokinetycznych: AUC i Cmax. Generalnie rzecz ujmując, dopuszcza się odchylenia w wartościach tych parametrów dla leku generycznego w stosunku do leku innowacyjnego w granicach od 80 do 125 procent. Wynika to z charakteru definicji dostępności biologicznej i konieczności uwzględnienia zmienności wewnątrz, jak i międzyosobniczej podczas badań klinicznych. Jednak takie probabilistyczne ujęcie rodzi pewne problemy. Jeśli porównamy dwa preparaty odtwórcze, to może się okazać, że odchylenia między nimi mogą być większe niż granice biorównoważności. Jest to sytuacja hipotetyczna, niemniej może się zdarzyć. Jaki z tego wniosek? Zamiana jednego preparatu generycznego na inny bywa niekiedy odczuwalna przez pacjenta, zwłaszcza że badania prowadzi się zwykle u zdrowych ochotników. Jeśli pacjent sygnalizuje, że jakiś lek toleruje gorzej od innego, należy wziąć to pod uwagę. Cały czas próbuje się uszczegółowić definicje, modyfikuje założenia, zaostrza wymagania, standardowo żąda się już na przykład badań in vitro, lecz nadal daleko do jednoznacznego potwierdzania biorównoważności - po prostu taki jest stan naszej wiedzy o leku i jego działaniu w organizmie.

PD: - Rosną wymagania rejestracyjne. Na przykład niektóre urzędy żądają dziś od producentów leków o przedłużonym działaniu badań korelacyjnych in vitro in vivo (IVIVC) w celu uzasadnienia wymagań w odniesieniu do badań dostępności farmaceutycznej. Do niedawna IVIVC było jedynie zalecane. Okazuje się bowiem, że zbyt szerokie limity dla badania uwalniania substancji czynnej mogą powodować brak biorównoważności pomiędzy poszczególnymi seriami tego samego preparatu.

Jakie jeszcze czynniki, poza budową i mechanizmem działania leku, mogą wpływać na jego przypisanie do danej kategorii preparatów?

PD: - Poszukiwanie nowych leków i opracowywanie nowych produktów leczniczych ma dziś wymiar finansowy i chodzi tu o ogromne pieniądze. Rejestracja leku oryginalnego daje wytwórcy wiele przywilejów, takich jak ochrona patentowa, prawo dyktowania ceny, czasem znacząco różnej od rzeczywistych kosztów wytworzenia leku. Stąd oprócz prac, których celem jest znalezienie faktycznie innowacyjnych substancji, poszukuje się molekuł, które tak naprawdę są tylko pozornie nowe. Przez drobne zmiany strukturalne wprowadza się nowe preparaty, które właściwie nic nowego nie wnoszą.

AM: - Zawsze musimy wykazać jakość, bezpieczeństwo i skuteczność preparatu, standardy dotyczą wszystkich leków. Jednak tworząc generyk, możemy się oprzeć na badaniach skuteczności i bezpieczeństwa wykonanych dla leku oryginalnego. Wystarczy stwierdzić biorównoważność. A mniej badań to mniejsze wydatki. W bardzo szczególnych przypadkach lek odtwórczy może nawet zostać zwolniony z badań biologicznych.

PD: - Tak więc porządkowanie rynku wymuszone przez harmonizację ma ogromne i, jak się wydaje, w większości przypadków pozytywne znaczenie. Zobaczymy, jaki przyniesie skutek po 1 stycznia 2009 roku.

AM: - Straszenie wizją zniknięcia bardzo wielu preparatów wydaje się przesadzone. Najważniejsze, że wszystkie leki będą zarejestrowane zgodnie z możliwie najnowocześniejszymi, najbardziej precyzyjnymi regułami. Nawet, jeśli te reguły nie są doskonałe.

Nie wspomnieliśmy dotąd o trzeciej grupie leków.

PD: - To leki o ugruntowanym działaniu medycznym - substancje stosowane od bardzo dawna, przynajmniej od 10 lat. Nie ma potrzeby dokładnego badania takiej substancji, ponieważ w praktyce na ogromnej rzeszy pacjentów sprawdzono, iż jest bezpieczna i skuteczna. Najbardziej klasyczny przykład to aspiryna, czyli kwas acetylosalicylowy.

Pojawia się też nowa kategoria - leki generyczne uzyskiwane metodą biotechnologii. Budzą one sporo kontrowersji, niektórzy twierdzą, że mogą stanowić nawet zagrożenie. Inni natomiast dowodzą, iż to najlepsza, bo tania i szybka metoda wytwarzania nowych preparatów farmaceutycznych.

PD: - Sama idea generyczności jest w tym przypadku dyskusyjna. Proces produkcji siłą rzeczy nie może podlegać tak ścisłej kontroli, jak w przypadku cząsteczek chemicznych, a opis takiej substancji jest niezmiernie trudny. Masa cząsteczkowa substancji uzyskanej na drodze biotechnologii jest kilkadziesiąt, kilkaset razy większa niż masa cząsteczki chemicznej. Jednak przydatność tego rodzaju molekuł, zwłaszcza w ciężkich, przewlekłych schorzeniach, powoduje, że z jednej strony dąży się do produkcji tych substancji, z drugiej - wiele osób zabiega, by nie używać w stosunku do preparatów biotechnologicznych terminu biogeneryki jako nieadekwatnego. Przede wszystkim bez odpowiedzi pozostaje pytanie, czy zawsze można je stosować zamiennie, zwłaszcza że nie ma jeszcze globalnych uregulowań prawnych dotyczących tej kwestii. Ale rynek będzie się rozwijał choćby dlatego, że koszt leczenia produktami biotechnologii będzie dużo niższy.

Na ile świadomość złożoności teorii jest potrzebna farmaceucie w jego codziennej pracy?

AM: - Na przykład oburza nas często powtarzana sugestia, że "generyki są gorsze od leków oryginalnych", którą czasem wmawia się lekarzom, farmaceutom i pacjentom. Wymagania jakościowe są jednolite dla wszystkich leków. Jednak nigdy nie można też mówić, że generyk to taki sam lek, jak oryginalny, bo to nie są identyczne preparaty. Dla większości pacjentów zamiana może nie stanowić problemu, lecz u niektórych działanie różnych, choć bardzo podobnych preparatów, może być nieco inne. Zamiana leku oryginalnego na tańszy generyk to właśnie pole do popisu dla farmaceuty, lecz - naszym zdaniem - wymaga ogromnej ostrożności, zwłaszcza gdy nie zna się pacjenta.

PD: - Tu wchodzimy w zagadnienie opieki farmaceutycznej, która, mamy nadzieję, będzie się w Polsce wreszcie rozwijać. wiadomość problemów z definiowaniem leków musi też skłaniać do ciągłej nauki. Każdy farmaceuta powinien zadać sobie pytanie, czy chce być specjalistą, czy agentem koncernu farmaceutycznego, na ile jego decyzje są niezależne i odpowiedzialne, w jakim stopniu wynikają z wiedzy i doświadczenia, a jaki wpływ ma na nie reklama i siła oddziaływania producenta leku.