Ryzyko udaru mózgu związane z migotaniem przedsionków można zmniejszyć przez zastosowanie terapii przeciwkrzepliwej antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA), takimi jak warfaryna, lub doustnymi antykoagulantami, niebędącymi antagonistami witaminy K (NOAC), takimi jak dabigatran. Leczenie przeciwkrzepliwe jest kluczowe nie tylko w zabezpieczaniu chorych z migotaniem przedsionków przed udarem mózgu, ale też w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w prewencji nawrotów tych chorób. Wymienione terapie przeciwkrzepliwe wiążą się jednak z ryzykiem wystąpienia powikłań krwotocznych.

Krwawienia nie zawsze groźne, ale utrudniające terapię

Powikłania krwotoczne nie zawsze zagrażają życiu, jednak wywołują niepokój chorych i niekiedy wymagają interwencji medycznej lub chirurgicznej. Według Europejskiego Towarzystwa Rytmu Serca (European Heart Rhythm Association, EHRA), korzyści z zapobiegania udarom mózgu w przebiegu migotania przedsionków, uzyskane dzięki działaniu przeciwkrzepliwemu wyraźnie przeważają nad ryzykiem związanym z poważnym krwawieniem. Jednak powikłania krwotoczne, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego, wciąż budzą obawy zarówno lekarzy, jak i chorych, co może prowadzić do niedostatecznego leczenia. 

„W wyniku leczenia przeciwkrzepliwego zdarzają się drobne krwawienia ze śluzówek, z dziąseł, z nosa, z przewodu pokarmowego. Mogą się przedłużać krwawienia menstruacyjne, a u panów, którzy się skaleczą przy goleniu, trudno zatamować krwawienia. Pojawia się też nadmierna skłonność do siniaczenia. To wszystko naszych pacjentów bardzo niepokoi i, niestety, czasami jest przyczyną przerwania leczenia, chociaż w ocenie lekarskiej takie krwawienia nie są groźne” — mówi prof. Beata Wożakowska-Kapłon, kierownik I Kliniki Kardiologii i Elektroterapii Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach.

Powstrzymanie powikłań krwotocznych

Pracownicy służby zdrowia dysponują wieloma różnymi środkami klinicznymi do zastosowania w nagłych sytuacjach w celu opanowania powikłań krwotocznych. Decyzje dotyczące postępowania ustala się na podstawie pilności danej sytuacji, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz potrzeby leczenia przeciwkrzepliwego. 

Te ustalone środki kliniczne są podobne dla wszystkich terapii przeciwkrzepliwych, takich jak warfaryna i leki z grupy NOAC (oprócz suplementacji witaminy K, która nie ma wpływu na leki z grupy NOAC). W przypadku chorych leczonych warfaryną możliwości odwrócenia efektu przeciwkrzepliwego obejmują podanie: witaminy K (fitomenadionu), świeżo mrożonego osocza (ang. fresh frozen plasma), koncentratu kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) nieaktywowanego lub aktywowanego albo rekombinowanego czynnika VIIa. Odwrócenie wpływu warfaryny jest złożonym zabiegiem, który może trwać do kilku godzin, czasami wymaga przygotowania osocza. 

W przypadku chorych otrzymujących leki z grupy NOAC, takie jak dabigatran, do opanowania powikłań krwotocznych służą te same środki, które stosuje się w przypadku chorych leczonych warfaryną, z wyjątkiem suplementacji witaminy K. Dabigatran jest jedynym lekiem z grupy NOAC, który można usunąć z układu krwionośnego także poprzez hemodializę (możliwe usunięcie około 60 proc. stężenia dabigatranu w ciągu 4 godzin).

Szybkie odwrócenie efektu przeciwkrzepliwego

Pierwszym i jedynym swoistym środkiem odwracającym efekt działania doustnych leków przeciwkrzepliwych z grupy NOAC, który uzyskał rejestrację FDA (październik 2015 r.) i dopuszczenie do obrotu przez Komisję Europejską (listopad 2015) jest idarucyzumab. W Unii Europejskiej lek jest zarejestrowany do stosowania u chorych dorosłych leczonych dabigatranem, wymagających szybkiego odwrócenia efektu przeciwkrzepliwego przed zabiegiem chirurgicznym/interwencją w trybie pilnym lub z powodu zagrażającego życiu lub niemożliwego do opanowania krwawienia. 

Idarucyzumab wiąże się swoiście tylko z cząsteczkami dabigatranu, neutralizując ich efekty przeciwkrzepliwe, ale nie zakłócając kaskady krzepnięcia. Dzięki temu lekarze mogą skoncentrować się na innych kluczowych aspektach pomocy doraźnej, zamiast na odwróceniu efektu przeciwkrzepliwego dabigatranu u chorych leczonych tym lekiem. 

„Dopuszczenie idarucyzumabu do obrotu i dostępność swoistego leku odwracającego działanie dabigatranu to prawdziwy przełom, wprost rewolucja w leczeniu przeciwzakrzepowym. Do niedawna brak substancji swoiście odwracającej działanie NOAC generował obawy związane z brakiem możliwości szybkiego i skutecznego znoszenia działania przeciwkrzepliwego takich leków w rzadkich przypadkach, kiedy jest to konieczne. Dla lekarzy klinicystów szczególnie ważna jest możliwość planowania doraźnego zabiegu operacyjnego u pacjentów leczonych dabigatranem lub w przypadkach krwotoków, gdyż pozwala im skoncentrować się na kwestiach, które można zmienić. Taką właśnie możliwość daje idarucyzumab. Dzięki przywróceniu hemostazy i zniesieniu działania dabigatranu lekarze mogą skupić uwagę na leczeniu pacjenta, nie obawiając się, że lek rozrzedzający krew może potencjalnie powodować nadmierne krwawienia” — mówił prof. John Eikelboom, starszy wykładowca na Wydziale Nauk Medycznych McMaster University w Kanadzie, jeden z głównych prelegentów na spotkaniu Anticoagulation Academy, które odbyło się 21 stycznia w Wiedniu.

Zdaniem prof. Wożakowskiej--Kapłon, z tego antidotum nie będzie korzystała bardzo duża liczba chorych, ponieważ tych, którzy mają poważne krwawienie w trakcie terapii przeciwkrzepliwej, nie ma tak wielu. „Tak naprawdę chodzi również o to, aby z leczenia przeciwkrzepliwego zdjąć odium leczenia niebezpiecznego. Dotyczy to ogromnej populacji pacjentów, którzy nie są leczeni, bo my się boimy, że dojdzie do powikłań krwotocznych. Nastąpiła zmiana perspektywy spojrzenia — mamy nie tylko możliwość natychmiastowego odwrócenia działania nowoczesnych antykoagulantów, ale też zastosowania odpowiedniego leczenia u bardzo wielu chorych” — mówi prof. Wożakowska-Kapłon. 

Bezpieczeństwo w parze z szybkością działania

Przeprowadzono trzy badania fazy I dotyczące stosowania idarucyzumabu w grupie zdrowych ochotników i kontynuuje się ocenę tego czynnika w badaniu RE-VERSE AD™ (NCT 02104947, EudraCT 2013-004813-41). Jest to międzynarodowe badanie fazy III z udziałem chorych przyjmujących dabigatran, wymagających przeprowadzenia zabiegów nagłych lub z niekontrolowanym krwawieniem. Badanie RE-VERSE AD™ prowadzone jest od maja 2014 r. Włączono do niego chorych z ponad 38 krajów. 

„Badanie RE-VERSE AD zostało tak zaplanowane, aby ocenić możliwość natychmiastowego odwrócenia działania dabigatranu, tj. leku przeciwkrzepliwego, w sytuacji nagłego krwawienia, np. pourazowego, w wyniku wypadku, wewnętrznego krwotoku albo pilnej operacji. Badanie obejmuje grupę pacjentów, jaka istnieje w realnym życiu i sytuacje, jakie zdarzyć się mogą każdemu pacjentowi przyjmującemu dowolny lek przeciwzakrzepowy, jak też każdemu z nas. Nie są to sytuacje częste, bo w ogromnej populacji chorych przyjmujących leki przeciwkrzepliwe zdarzają się w 1-3 proc. przypadków. Ale dla tych chorych możliwość odwrócenia działania przyjętego wcześniej leku przeciwkrzepliwego ma kardynalne znaczenie i może uratować im życie. Istotne jest także to, że szerokie kryteria włączenia do badania umożliwiają zakwalifikowanie do niego nawet bardzo ciężko chorych osób, np. chorych z posocznicą lub z ciężkim krwotokiem środczaszkowym. 

Wyniki analizy tymczasowej badania RE-VERSE AD wykazują, że dodanie 5 gramów idarucyzumabu powodowało natychmiastowe odwrócenie działania przeciwkrzepliwego dabigatranu u chorych. Pamiętajmy jednak,  że lek jest swoisty dla dabigatranu i w związku z tym stanowi „zabezpieczenie” jedynie dla chorych przyjmujących ten konkretny antykoagulant” — mówi prof. Beata Wożakowska-Kapłon, krajowy koordynator badania RE-VERSE AD w Polsce. 

Międzynarodowe badanie fazy III RE-VERSE AD™ prowadzone jest w celu uzyskania dodatkowych danych dotyczących skuteczności stosowania i profilu bezpieczeństwa idarucyzumabu. „Biorąc pod uwagę, że na akcję potrzebna reakcja, szukaliśmy takiego leku, który będzie działał swoiście na antykoagulant i szybko odwracał działanie leku przeciwkrzepliwego. Te badania trwają cały czas, gdyż mamy w użyciu nie tylko dabigatran, ale jeszcze inne leki przeciwkrzepliwe. Chcielibyśmy również mieć możliwość odwracania ich działania” — mówi prof. Beata Wożakowska-Kapłon. 

Biochemia. Do odwracania wpływu leku ważny jest jego okres półtrwania 

W porównaniu z warfaryną, dabigatran ma o wiele krótszy okres półtrwania (12-17 godz. vs około 36 godz. w przypadku warfaryny). Efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu ustąpi zatem szybciej, co potencjalnie uprości działania ukierunkowane na opanowanie powikłań krwotocznych i schemat leczenia przeciwkrzepliwego podczas zabiegów chirurgicznych. Z uwagi na krótki okres półtrwania dabigatranu w większości przypadków odstawienie leku i standardowe leczenie wspomagające wystarczą do opanowania powikłań krwotocznych związanych z działaniem przeciwkrzepliwym. 

Dla przypomnienia — okres półtrwania to czas potrzebny, aby stężenie leku zmniejszyło się o połowę w stosunku do stanu pierwotnego. Po jednym okresie półtrwania leku usunięta zostaje z organizmu połowa pierwotnego stężenia leku, a druga połowa pozostaje. Po kolejnym okresie półtrwania połowa pozostałego stężenia leku zostaje ponownie usunięta i pozostaje jedynie czwarta część pierwotnego stężenia leku. Trwa to do czasu, aż cały lek zostaje wyeliminowany z organizmu.