„Gdy spojrzymy na fizjologiczne różnice między kobietami i mężczyznami, to zobaczymy, że mężczyźni są średnio 10-15 kg ciężsi, wyżsi o 10-15 cm, mają większą powierzchnię ciała, większą całkowitą zawartość wody w organizmie — 42 proc. vs 29 proc. U panów dominującym hormonem jest testosteron, u pań — estrogeny i progesteron. Dla dystrybucji leku ma to istotne znaczenie” — mówi prof. dr hab. n. med. Anna Jabłecka, kierownik Zakładu Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

FDA wymaga równowagi płci w badaniach klinicznych

Te odmienności przyczyniły się do tego, że w 1993 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) wskazała na konieczność uczestniczenia kobiet we wszystkich fazach badań klinicznych. Wcześniej były one wykluczone z pierwszej i drugiej fazy w trosce o ich zdrowie i bezpieczeństwo ich potomstwa. Obawiano się, że ochotniczka do testowania leku może być w ciąży, o której jeszcze nie wie, lub zajdzie w nią już w trakcie eksperymentu. Poza tym wiele kobiet przyjmuje hormonalne środki antykoncepcyjne, co może wpłynąć na wyniki badań. 

FDA ustanowiła, że we wszystkich badaniach klinicznych finansowanych przez Narodowe Instytuty Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) kobiety mają obowiązkowo stanowić 50 proc. uczestników. Oprócz tego zaleciła badaczom zwrócenie uwagi na trzy aspekty:

● ocenę wpływu cyklu menstruacyjnego i menopauzy na farmakokinetykę leku;

● ocenę oddziaływania estrogenów i doustnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę leku;

● ocenę wpływu doustnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność leku. 

FDA wskazała również konieczność umieszczania na etykiecie preparatu ostrzeżenia o mogących istnieć różnicach w odpowiedzi na lek zależnych od płci. 

W Unii Europejskiej udział kobiet w badaniach klinicznych nie jest formalnie uregulowany. Dlatego panie są nadal zdecydowanie za mało reprezentowane w badaniach klinicznych w Europie, choć jest coraz więcej dowodów wskazujących, że ma to szkodliwe następstwa dla opieki medycznej nad nimi.

Ta sama droga podania, ale inna reakcja

„Również w latach 90. ubiegłego wieku FDA na podstawie systemu raportowania zdarzeń niepożądanych (Adverse Events Reporting System) stwierdziła, że kobiety częściej niż mężczyźni doświadczają polekowych działań niepożądanych i to znacznie poważniejszych. W przypadku 8 z 10 produktów leczniczych wycofanych z rynku amerykańskiego w latach 1997-2000 agencja miała dowody na to, że powodowały większe ryzyko polekowych działań niepożądanych u kobiet” — przypomina prof. Jabłecka.

Szacuje się, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u kobiet jest 50-60 proc. wyższe niż u mężczyzn. Kobiety stanowią około 60 proc. pacjentów hospitalizowanych z powodu niepożądanych działań leków. I, co ważne, z różnych powodów zażywają one większe ilości leków niż mężczyźni.

Mniejsza kwasowość żołądka powoduje wolniejsze wchłanianie

Już na etapie wchłaniania leku podanego doustnie można zaobserwować różnicę między płciami. 

„Bardzo istotne jest rozpuszczenie leku w miejscu wchłaniania, np. w soku żołądkowym, jelitowym czy innych płynach ustrojowych. Większość leków podawanych drogą doustną wchłania się w górnym odcinku jelita czczego” — przypomina prof. Jabłecka.

U kobiet stwierdza się obniżoną kwasowość żołądka. „Konsekwencją tego jest zmniejszona absorpcja leków o charakterze słabych kwasów, czyli np. barbituranów, fenytoiny. Odnotowuje się natomiast lepsze wchłanianie leków o charakterze słabych zasad, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych czy benzodiazepin” — dodaje prof. Jabłecka.

U kobiet występują również takie zjawiska, jak obniżona szybkość opróżniania żołądka, hamujący wpływ progesteronu i estrogenów na kurczliwość i szybkość pasażu jelitowego, który jest wolniejszy. Najwolniej pracuje przewód pokarmowy ciężarnych.

Dodatkowo kobiety mają cieńszą skórę, co przekłada się na zwiększoną absorpcję leków stosowanych na skórę. Wiadomo też, że kobiety wykazują obniżoną absorpcję leków wziewnych.

Spowolnienie dystrybucji zależne m.in. od tkanki tłuszczowej

Kolejnym procesem farmakokinetycznym, któremu podlega lek wprowadzony do organizmu, jest dystrybucja, czyli jego rozmieszczenie w ciele. „Lek wchłonięty do krwiobiegu w mniejszym lub większym stopniu wiąże się z białkami krwi. Białkami najbardziej „lubiącymi” leki są albuminy, ale też lipoproteiny i alfa1-kwaśna glikoproteina” — wyjaśnia prof. Jabłecka. 

Odmienność dystrybucji leków u kobiet wynika przede wszystkim z czynników fizjologicznych: mniejszej całkowitej objętości osocza i całkowitej zawartości wody, mniejszej masy ciała i jej wskaźnika (body mass index, BMI), mniejszego narządowego przepływu krwi oraz mniejszej objętości wyrzutowej serca, a także większej zawartości tkanki tłuszczowej. 

„Należy pamiętać, że doustne leki antykoncepcyjne powodują obniżenie stężenia albumin o 3-12 proc., co sprzyja wystąpieniu działań niepożądanych, a nawet zatruciu lekami. Z kolei endogenne estrogeny powodują obniżenie alfa1-kwaśnej glikoproteiny” — mówi prof. Jabłecka. 

Za efekt terapeutyczny odpowiedzialna jest głównie niezwiązana z białkami frakcja leku. Udowodniono wyższe u kobiet poziomy frakcji wolnej leku, a więc możliwości stężeń toksycznych takich leków, jak lidokaina czy warfaryna, natomiast nie wykazano różnic dla morfiny, oksazepamu, lorazepamu.

Większa aktywność izoenzymu CYP3A4 

Za metabolizm leków odpowiadają przede wszystkim enzymy wytwarzane w wątrobie i jelitach. U mężczyzn są one bardziej operatywne i szybciej usuwają z organizmu leki i ich metabolity. U kobiety enzymy działają wolniej, a więc produkty przemiany leków pozostają dłużej w jej organizmie. Mniejsza aktywności enzymów wątrobowych u kobiet skutkuje też zbyt silnym działaniem farmakologicznym i większym ryzykiem działań niepożądanych, jednak nie dotyczy to leków metabolizowanych przez CYP3A4.

„Wykazano, że u kobiet występuje 1,4 razy większa aktywność najważniejszego enzymu utleniającego, czyli CYP3A4, odpowiedzialnego za metabolizm ponad 50 proc. leków, np. lidokainy, statyn, opioidów, nifedypiny, amlodypiny, cyklofosfamidu. W praktyce oznacza to, że leki te stosowane u kobiet będą „jedynie teoretycznie” działały słabiej, ich efekt farmakodynamiczny może okazać się mniejszy” — tłumaczy prof. Jabłecka. Wiadomo bowiem, że żeńskie hormony, estrogeny i progesteron, są kompetycyjnymi inhibitorami CYP3A4, a hormony zawarte w środkach antykoncepcyjnych mogą inaktywować CYP3A4”.

W przypadku innych enzymów uczestniczących w metabolizmie leków (cytochromu P450) brak jest przekonujących dowodów wskazujących na wpływ hormonów płciowych na ich aktywność.

Ostatni z procesów, jaki zachodzi w organizmie po przyjęciu leku, czyli wydalanie, również przebiega odmiennie w zależności od płci. Większość leków jest wydalana przez nerki, drogą przesączania kłębuszkowego. 

„U kobiet szybkość filtracji kłębuszkowej jest ok. 10 proc. niższa niż u mężczyzn, co ma związek nie z hormonami żeńskimi, ale z masą ciała i masą nerek. Może to skutkować wyższymi stężeniami leków, szczególnie o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny). O tyle więc jest większa  u kobiet możliwość występowania działań niepożądanych czy też toksycznych leku” — mówi prof. Jabłecka.

 

 

 

Warto wiedzieć

Przykłady odmiennego działania leków u kobiet i mężczyzn

• Kwas acetylosalicylowy — większa biodostępność u kobiet z powodu szybszej absorpcji;
• ryfampicyna — silny induktor enzymatyczny, również szybsza absorpcja; 
• cefradyna, cefalosporyna — wolniejsza szybkość absorpcji oraz mniejsza biodostępność tych leków;
• żelazo — kobiety potrafią bardziej efektywnie wchłaniać żelazo pochodzące z żywności niż z tabletek;
• metoprolol — kobiety i mężczyźni osiągają porównywalne korzyści w leczeniu np. przewlekłej niewydolności serca, ale u kobiet występuje nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego i tętna z powodu większej biodostępności i wolniejszej eliminacji tego leku;
• teofilina — skrócony czas półtrwania tego leku u kobiet, potrzebna modyfikacja dawkowania;
• inhibitory ACE — mniej skuteczne u kobiet; większe ryzyko wystąpienia kaszlu;
• antagoniści wapnia — amlodypina skuteczniejsza u kobiet; ryzyko nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego.