Interakcje leków kardiologicznych

Pacjenci z udokumentowaną stabilną chorobą wieńcową, po przebytym zawale serca, ostrym zespole wieńcowym, rewaskularyzacji wieńcowej, ze stwierdzanymi w koronarografii zmianami miażdżycowymi lub z dodatnim testem wysiłkowym, a szczególnie ze współistniejącymi dodatkowymi czynnikami ryzyka (np. cukrzycą czy nadciśnieniem tętniczym) to chorzy przyjmujący leki z czterech podstawowych grup terapeutycznych stosowanych w kardiologii. Leki te określamy grupą 2ABS i zaliczamy do niej: kwas acetylosalicylowy (ASA) (A), inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) (A), lek beta-adrenolityczny (B) i statynę (S). Leki te mogą wchodzić w interakcje z innymi preparatami stosowanymi przewlekle lub doraźnie, często z lekami dostępnymi bez recepty (OTC). Istnieją też grupy terapeutyczne leków, których stosowania w chorobie wieńcowej należy unikać.

Bezpieczne stosowanie ASA

Stosowanie ASA stanowi podstawę prewencji pierwotnej i wtórnej choroby wieńcowej. Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie zostały wystarczająco przebadane w kierunku potencjalnego działania sercowo-naczyniowego, nie mają też wyraźnych efektów przeciwpłytkowych. Dlatego pacjenci z chorobą wieńcową, u których konieczne jest równoczesne stosowanie tych leków z innych przyczyn, powinni również stosować ASA. Warto pamiętać, że jednoczesne leczenie kortykosteroidami zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. ASA nasila działanie leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny, heparyny), doustnych leków przeciwcukrzycowych (pochodnych sulfonylomocznika), metotreksatu, NLPZ i sulfonamidów. Zwiększa również stężenie barbituranów, soli litu, digoksyny we krwi. Osłabia natomiast działanie antagonistów aldosteronu i diuretyków pętlowych, leków hipotensyjnych, leków nasilających wydalanie kwasu moczowego.

Uwaga na nerki

Inhibitory ACE mają udowodnione, korzystne działanie u pacjentów z udokumentowanymi schorzeniami sercowo-naczyniowymi lub tylko cukrzycą i innym czynnikiem ryzyka. NLPZ podawane łącznie z inhibitorami ACE mogą powodować zwiększone ryzyko niekorzystnego oddziaływania na czynność nerek. Działanie takie wydaje się istotne zwłaszcza u pacjentów z cechami hipoperfuzji nerek, np. na tle niewydolności wątroby i serca. Indometacyna i potencjalnie inne NLPZ oraz leki moczopędne oszczędzające potas (amilorid, triamteren, spironolakton), a także preparaty potasu zwiększają ryzyko hiperkaliemii. Interakcje te należy uznać za najbardziej istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej. W przypadku wystąpienia pogorszenia funkcji nerek należy rozważyć odstawienie leków potencjalnie nefrotoksycznych, suplementacji potasem i diuretyków oszczędzających potas.
Istota interakcji farmakodynamicznych inhibitorów ACE z innymi lekami może w znaczącej części przypadków być wykorzystana klinicznie. Tendencja do podwyższania stężeń potasu w surowicy przy terapii tymi lekami sprzyja bezpieczeństwu i unikaniu toksyczności jednocześnie stosowanych glikozydów nasercowych, implikuje lepszą kontrolę kaliemii w czasie równoczesnej terapii lekami moczopędnymi, ma prawdopodobnie działanie antyarytmogenne. Należy jednak pamiętać, że u niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE obserwowano zwiększone stężenia digoksyny.
Inne leki obniżające ciśnienie (leki moczopędne, antagoniści wapnia, alfa-adrenolityki, beta-adrenolityki) mogą powodować nadmierną reakcję hipotensyjną w połączeniu z inhibitorami ACE. Leki neutralizujące kwas żołądkowy mogą jednak zmniejszać biodostępność kaptoprilu i potencjalnie innych inhibitorów ACE. W przypadku stosowania soli litu łącznie z inhibitorami ACE wielokrotnie donoszono o wzroście osoczowego stężenia litu.
O ile istnienie interakcji pomiędzy inhibitorami ACE a silnymi lekami przeciwzapalnymi z grupy NLPZ, takimi jak indometacyna nie jest podważane, o tyle nadal niepewna jest istotność kliniczna interakcji ASA i inhibitorów ACE. Jednak jedna z ostatnich dużych metaanaliz (ponad 20 000 pacjentów) wskazuje na małe prawdopodobieństwo redukcji przez ASA korzystnego wpływu inhibitorów ACE.

Kontrolnie beta-adrenolityki

Wszyscy pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową powinni przewlekłe, długoterminowo otrzymywać leki beta-adrenolityczne w celu kontroli objawów dławicowych, zapobiegania zawałom serca i poprawy rokowania. Spośród leków beta-adrenolitycznych w chorobie wieńcowej nie są zalecane preparaty z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną (m.in. acebutolol, pindolol), a preferowane powinny być adrenolityki beta-1-kardioselektywne (atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nebiwolol). Leki beta-adrenolityczne mogą wykazywać farmakokinetyczne i farmakodynamiczne interakcje z innymi lekami. Sole glinu, kolestyramina i kolestipol mogą zmniejszać ich wchłanianie. Alkohol, fenytoina, rifampicyna i fenobarbital, a także palenie papierosów, nasilają wątrobową biotransformację enzymów i zmniejszają okres półtrwania lipofilnych beta-adrenolityków (np. betaksololu, bisoprololu, karwedilolu, metoprololu). Szczególną ostrożnością należy się wykazać w przypadku łączenia leków beta-adrenolitycznych z werapamilem, diltiazemem lub innymi lekami antyarytmicznymi wpływającymi depresyjnie na funkcje węzła zatokowego lub przewodzenie przedsionkowo-komorowe.
W przypadku wystąpienia bradykardii należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leków zwalniających czynność serca, takich jak digoksyna, amiodaron czy diltiazem. Cymetydyna i hydralazyna mogą zwiększać biodostępność propranololu i metoprololu przez zmniejszenie przepływu wątrobowego, natomiast indometacyna i inne NLPZ zmniejszają hipotensyjne działanie beta-adrenolityków. Jednocześnie stosowane inne leki obniżające ciśnienie nasilają jednak działanie leków beta-adrenolitycznych.

Niebezpieczne miopatie postatynowe

Ryzyko niepożądanych reakcji mięśniowych po statynach istotnie zwiększa się w czasie stosowania leków hamujących ich metabolizm, głównie przez wpływ na cytochrom P-450. Należy tutaj wymienić następujące leki: fibraty (szczególnie gemfibrozil), kwas nikotynowy (rzadziej), cyklosporynę, leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, erytromycynę i klarytromycynę, inhibitory proteazy HIV, nefazodon (lek przeciwdepresyjny), werapamil, amiodaron. Czynnikiem ryzyka jest również stosowanie kilku leków, szczególnie z grup poprzednio wymienionych. Zagrożenie wydają się również dodatkowo zwiększać spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (więcej niż litr dziennie), zaburzenia gospodarki elektrolitowej, rozległe urazy, niedotlenienie krwi, alkohol, amfetamina, kokaina, LSD. Do innych czynników ryzyka wystąpienia miopatii postatynowej zalicza się: zaawansowany wiek (szczególnie powyżej 80 roku życia), wyniszczenie, niewydolność nerek (szczególnie w nefropatii cukrzycowej), niewydolność wątroby, niedoczynność tarczycy, okres okołooperacyjny oraz ciężkie zakażenia.
Ryzyko niepożądanych reakcji mięśniowych wzrasta istotnie przy stosowaniu wyższych dawek statyny i/lub leków hamujących metabolizm statyn. Oznacza to zatem, że ryzyko takie rośnie w każdym przypadku terapii skojarzonej statyną i fibratem. Problem takiej terapii skojarzonej będzie niewątpliwie narastał w najbliższych dziesięcioleciach z uwagi na coraz częstsze występowanie dyslipidemii mieszanej, charakterystycznej dla chorych z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, otyłością, jednym słowem - dla osób z zespołem metabolicznym.
Z uwagi na fakt, że interakcja fibraty - statyny ma, jak się wydaje, głównie charakter farmakodynamiczny, podwyższone ryzyko miotoksyczności wiąże się w tym wypadku z prostym mechanizmem zwiększania osoczowego stężenia statyn przy jednoczesnym stosowaniu fibratów. Oznacza to, że efekty te można prawdopodobnie minimalizować, podając dużo mniejsze dawki jednocześnie stosowanych leków, a także starannie dobierając fibrat i statynę pod względem ich farmakokinetycznego profilu. Pojawiają się opinie, że wybór statyny i fibratu w takim przypadku nie powinien opierać się jedynie na klasycznych, preferowanych w XXI wieku kryteriach: wynikach randomizowanych, kontrolowanych badań oraz aspektach farmakoekonomicznych. Brać należy pod uwagę również farmakologiczny profil leku i potencjalne ryzyko działań niepożądanych.
W zakresie wyboru fibratu farmakolodzy są zgodni co do potrzeby stosowania innych leków niż gemfibrozil. Wydaje się, że to właśnie ten lek reprezentuje szczególnie duże ryzyko wywoływania interakcji ze statynami, zwiększając groźbę rabdomiolizy. Preferować zatem powinno się fibraty o mniejszym ryzyku miotoksyczności.
W zakresie wyboru statyn teoretycznie częściej sięgać powinniśmy w terapii skojarzonej z fibratem po statyny o potencjalnie mniejszym ryzyku miotoksyczności z uwagi na hydrofilność i inne cechy farmakokinetyczne (fluwastatyna, fluwastatyna XL, prawastatyna) lub też stosować statyny o krótszym okresie półtrwania (simwastatyna, lowastatyna). W tym ostatnim modelu godne polecenia - chociaż oparte na teoretycznych rozważaniach i stosunkowo małym doświadczeniu klinicznym - jest np. podawanie łączne fenofibratu stosowanego rano i simwastatyny stosowanej wieczorem, po kolacji. Taki dobór leków zmniejsza, jak się wydaje, ryzyko istotnych interakcji.
Uzasadnione jest nauczenie pacjentów rozpoznawania pierwszych objawów miopatii. Powinni oni wiedzieć, że istnieje potrzeba pilnego kontaktu z lekarzem, gdy wystąpią bóle lub osłabienie mięśni, złe ogólne samopoczucie albo objawy grypopodobne. W takim wypadku należy odstawić statynę i oznaczyć aktywność CK w surowicy. O możliwości podwyższenia CK w trakcie terapii statynami należy pamiętać także przy różnicowaniu bólów w klatce piersiowej.

Ostrożnie z antagonistami wapnia

Nagromadzone w ostatnich latach doświadczenia kliniczne praktycznie wyeliminowały krótko działające preparaty antagonistów wapnia z grupy pochodnych dihydropirydynowych (nifedypina) z leczenia wszystkich postaci choroby niedokrwiennej. Dla bezpieczeństwa leczenia dihydropirydynami wydaje się istotny nie tylko rodzaj substancji farmakologicznej (nifedypina), jej profil farmakokinetyczny (nifedipina w postaci preparatu krótko działającego), ale i stosowana dawka. W większości niekorzystnych dla nifedypiny metaanaliz stwierdzano dawkozależny efekt niebezpieczeństwa. Jakkolwiek nie odnosi się powyżej zaprezentowanych obaw do nowych, długo działających preparatów antagonistów wapnia (amlodypina, felodypina ER, lacidypina), ich stosowanie w chorobie wieńcowej wymaga nadal pewnego stopnia ostrożności. Nie znajduje uzasadnienia podawanie niedihydropirydynowych antagonistów wapnia (diltiazemu, werapamilu) zamiast beta-adrenolityków po zawale serca, aczkolwiek pojedyncze badania sugerują taką możliwość i wykorzystujemy to w praktyce u chorych po zawale, nie tolerujących beta-adrenolityków. Nie ma również wskazań do rutynowego podawania długo działających azotanów po zawale, przy braku dolegliwości dławicowych.
Obawy budzi też stosowanie hormonalnej terapii zastępczej, dla której nie tylko wykazano skuteczność w zakresie zmniejszenia ryzyka zawału serca i udaru mózgu, ale także zwiększone ryzyko powikłań zatorowych, zdarzeń sercowo-naczyniowych, raka piersi i kamicy żółciowej. Nie ma aktualnie wskazań do stosowania u kobiet po menopauzie hormonalnej terapii zastępczej w celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.

Zawsze pytaj pacjenta!
Specjalnie dla Pulsu Farmacji komentuje doc. dr hab. med. Krzysztof J. Filipiak, I Katedra i Klinika Kardiologii AM w Warszawie, Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie:

Dr Marcin Grabowski przedstawił w swoim artykule podstawowe, istotne dla lekarza praktyka interakcje leków stosowanych w najważniejszej jednostce chorobowej dla kardiologów - chorobie niedokrwiennej serca. Skupił się na czterech najważniejszych w nowoczesnym leczeniu grupach leków wieńcowych (ASA = kwas acetylosalicylowy, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny, leki hipolipemizujące), chociaż w praktyce polscy pacjenci przyjmują wiele innych preparatów w chorobie niedokrwiennej serca, nawet wówczas, gdy nie mają do nich istotnych wskazań.
W Polsce nadużywa się np. azotanów, a leki te mogą powodować istotne spadki ciśnienia tętniczego wtedy, gdy są podawane łącznie z lekami z grupy inhibitorów fosfodiesterazy (np. Viagra). O tej interakcji słyszało z resztą zapewne wielu pacjentów - można by śmiało nazwać ją ?najbardziej sławną medialnie" interakcją lekową w chorobie wieńcowej.
Warto pamiętać, że problemy interakcji lekowych to zagadnienia nadzwyczaj trudne i wciąż mało przebadane w farmakologii. O ile można pokusić się o opis interakcji leku A z lekiem B, o tyle sytuacja, w której pacjent przyjmuje kilka (a czasem, o zgrozo, kilkanaście) preparatów jednocześnie, stwarza model potencjalnych interakcji lekowych, o których nie przeczytamy w żadnym z dostępnych poradników i leksykonów leków. Stąd też warto przypomnieć tzw. zasadę "pytaj 5 razy" - regułę wymyśloną kiedyś przeze mnie dla studentów uczących się farmakologii, która może pomóc zmniejszyć ryzyko interakcji lekowych w codziennej praktyce:

1. Pytaj pacjenta o wszystkie leki, które stosuje. Nie zadowalaj się odpowiedzią, w której pacjent wymienia jeden, dwa leki. Dopytuj o: leki przeciwbólowe, leki nasenne, kwas acetylosalicylowy. Pytaj wprost: "a nigdy nie był pan u innego specjalisty, nigdy nie zalecił panu jakichś leków na inne choroby?". Pacjent przypomina sobie wówczas, że leczy się również u okulisty, nefrologa, psychiatry itd. Reklamowy "syndrom Goździkowej" powinien nam uświadomić, że chory często przyjmuje dodatkowo lek, "który zadziałał dobrze u brata", "który pożyczył od sąsiada".
2. Pytaj pacjenta dokładnie o wszystkie wywiady chorobowe i wizyty u innych lekarzy. Gdy ustalisz na przykład, że chory przebył zawał serca - pytaj wprost: "a nie zalecono panu po zawale stosowania ASA i beta-adrenolityku?". Gdy dowiesz się, że u pacjenta rozpoznano astmę - pytaj: ?a nigdy nie stosuje pan wziewnych leków, gdy jest panu duszno?". Okazuje się wówczas, że pacjent stosuje leki wziewne, łyka leki od lat i sądzi, że nie ma to znaczenia dla obecnej wizyty w gabinecie lekarskim. Podobnie upewnij się, że pacjent nie jest właśnie leczony np. antybiotykiem z powodu anginy - chory może właśnie "kończyć terapię" i uznać tę informację za mało istotną dla kardiologa czy pulmonologa. U kobiet dopytaj, czy ginekolog nie zalecił im hormonalnej terapii zastępczej - kobiety często nie informują o tym lekarzy innych specjalności, chociaż jest to stan zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i powikłań zakrzepowo-zatorowych.
3. Pytaj pacjenta o używki - alkohol i papierosy. Zarówno alkohol, jak i papierosy mogą zmieniać metabolizm leków, przyspieszać ich przemiany w organizmie (teofilina u palaczy), jak i zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Szczególnie niebezpieczne jest łączenie alkoholu z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami uszkadzającymi błonę śluzową żołądka, lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy.
4. Pytaj o inne preparaty kupowane bez recepty - w dzisiejszym świecie: wysyłek internetowych, nielegalnych podróbek leków, rozprowadzanych przez sieci dystrybutorów preparatów "wzmacniających", "witaminowych" - istnieje duże ryzyko, że pacjent stosuje tego typu środki. Przytłaczająca większość z nich to placebo, ale część może wywierać bardzo groźne skutki zdrowotne, zwłaszcza wtedy, gdy nie znamy ich dokładnego składu i pochodzenia.
5. Pytaj pacjenta, czym popija leki i jak je przyjmuje. Jak uczą starzy farmakolodzy: "do popijania leków służy woda". Znane są interakcje leków z sokiem grejpfrutowym (zwłaszcza statyn i preparatów antagonistów wapnia - werapamilu i diltiazemu), mleko i napoje mleczne mogą zaburzać wchłanianie wielu leków. Dla części leków - zarówno ich działań niepożądanych, jak i interakcji, ważne może być dokładne przestrzeganie objaśnionych przez lekarza zasad ich przyjmowania - czasu zastosowania względem posiłku, pozycji ciała po przyjęciu leku itp. (ważne m.in. dla powszechnie stosowanych w terapii osteoporozy - bisfosfonianów).
Na szczęście, postęp farmakoterapii sprawia, że leki starsze, o większym ryzyku interakcji lekowych i działań niepożądanych, zastępowane są przez leki nowsze. I tak wśród beta-adrenolityków sięgamy aktualnie po leki wysoce kardioselektywne (bisoprolol, nebiwolol) lub posiadające dodatkowe korzystne działania (karwedilol). Tiklopidynę - lek groźny przy długotrwałym podawaniu, zastępuje na świecie klopidogrel, starsze fibraty, w tym groźny z powodu interakcji lekowych gemfibrozil - nowoczesny fenofibrat. Nawet wśród leków najnowocześniejszych można wybrać te, które mają mniejsze ryzyko interakcji lekowych. Na przykład wśród sartanów (antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II - najnowocześniejsza grupa leków hipotensyjnych) można wyróżnić trzy nie wchodzące w interakcje z układem wątrobowych enzymów mikrosomalnych (eprosartan, telmisartan, walsartan), podczas gdy pozostałe są tam metabolizowane. Układ wątrobowych enzymów mikrosomalnych jest o tyle istotny, że metabolizowane są tam inne leki, dlatego można przewidywać potencjalne interakcje. Wiedza ta jednak - wstyd powiedzieć - często nie towarzyszy codziennej ordynacji leków.
Mówiąc o interakcjach, warto również wspomnieć o ważnej i wciąż zbyt mało aktywnej roli farmaceutów. Nie tylko lekarze powinni informować o potencjalnych interakcjach leków. Wiedzę tę powinni przekazywać również farmaceuci. To oni bardzo często są "świadkami" jednoczesnego realizowania przez chorych recept na środki wchodzące w istotne interakcje.
W wielu systemach dystrybucji leków na świecie, oprócz kategorii leków Rx (leki recepturowe, dostępne na receptę) oraz środków OTC (over-the-counter, leki sprzedawane "nad ladą", nie wymagające recepty), wprowadza się kategorię u nas nieznaną - BTC (behind-the-counter, leki sprzedawane "zza lady"), w której lek dostępny jest co prawda bez recepty, ale dopiero po konsultacji z farmaceutą. Przeprowadza on z potencjalnym pacjentem krótką rozmowę o celu zakupu leku i środkach ostrożności w trakcie jego stosowania. Postuluje się, że wiele cennych, a nadal zbyt rzadko stosowanych przez naszych pacjentów leków powinno być dostępne nie tylko w kategorii Rx, ale również w kategorii BTC. Doskonałym przykładem takiego leku może być statyna - lek stosowany w przypadku podwyższonych stężeń cholesterolu, na które cierpi ponad połowa dorosłych Polaków.