Inhibitory COX-2 a NPLZ

Inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2) zostały wprowadzone jako alternatywa dla tradycyjnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w porównaniu z którymi powodują mniej krwawień i owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Działające przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przeciwgorączkowo koksyby są wskazane do stosowania w chorobach reumatycznych. Jednak przypadki udziału tych leków w zapoczątkowaniu ostrego zawału mięśnia sercowego i zaburzeń zakrzepowo-zatorowych skłoniły naukowców do przeprowadzenia wielu badań, które miały potwierdzić lub wykluczyć ich niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. W badaniu VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), oceniającym bezpieczeństwo stosowania rofekoksybu (inhibitor COX-2) i naproksenu (NLPZ), zawał serca występował częściej w grupie osób, które przyjmowały inhibitor selektywny. Niestabilna dusznica piersiowa, zatrzymanie krążenia, zator płucny, udar niedokrwienny i przejściowe incydenty niedokrwienia mózgu to najczęściej spotykane powikłania sercowo-naczyniowe po zastosowaniu rofekoksybu.
Natomiast badanie CLASS (The Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) nie wykazało różnic w częstości występowania zawału serca w grupach pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory COX-2 i NLPZ (ibuprofen i diklofenak). Z podobną częstością występowały też obrzęki, nadciśnienie, niewydolność serca. Istnieją przypuszczenia, że zastosowanie aspiryny w badaniu CLASS mogło mieć efekt ochronny dla układu krążenia.

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych

Badania wykazały (Arthritis Rheum. 2000), że wystąpienie zakrzepicy po podaniu celekoksybu może być skutkiem zaistnienia innych sprzyjających ku temu warunków, np. obecności krążącego antykoagulantu w toczniu rumieniowatym.
Kolejne prace badawcze (Circulation, 2001) potwierdziły, że blokada syntezy prostacykliny wywołana rofekoksybem w dawkach terapeutycznych nie powodowała zmian w odpowiedzi naczyniorozkurczowej śródbłonka. Możliwe więc, że jest ona blokowana wtórnie do COX-2, a nasilenie wytwarzania tlenku azotu (NO) może zapobiegać rozszerzeniu naczynia. Inna teoria mówi, że za incydenty sercowo-naczyniowe może odpowiadać wzrost ciśnienia w czasie terapii koksybami. Nawet jeżeli inhibitory COX-2 odpowiadają za wystąpienie zakrzepu, ryzyko powinno być niewielkie z powodu innych substancji w śródbłonku, jak NO, CO i CD39 (ATP difosfohydrolaza), które chronią przed zamknięciem światła naczynia.
Późniejsze hipotezy (Hospital Physician, 2004) mówią, że inhibitory COX-2 mogą zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych poprzez blokowanie syntezy naczyniorozszerzającej prostacykliny, skutkiem czego jest skurcz naczyń.
Cyklooksygenaza 2 pośredniczy w syntezie prostacykliny uczestniczącej w mechanizmie hemostazy. Jego działanie polega na rozszerzaniu naczyń i zapobieganiu agregacji płytek krwi. Dlatego zakrzepica wewnątrznaczyniowa jest najistotniejszym czynnikiem w powstawaniu incydentów sercowo-naczyniowych wywoływanych przez inhibitory COX-2. Wykazano, że hamują one także prostaglandyny nerkowe, co prowadzi do zatrzymania sodu, potasu i wody w organizmie. Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej klinicznie objawiają się m.in. obrzękami. Wynikiem tego jest nadciśnienie tętnicze, a w krańcowej sytuacji ostra niewydolność nerek.
Wykazano (Arch. Intern. Med. 2005), że rofekoksyb stosowany w dawce 25 mg dziennie po 4 tygodniach terapii wywołał wzrost ciśnienia krwi o 4,5 mmHg u pacjentów leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny. W innym badaniu zauważono wzrost skurczowego ciśnienia krwi o 3,4 mmHg po stosowaniu inhibitora COX-2. Pomimo że koksyby podwyższają ciśnienie tętnicze, jednak nie ma dowodów na to, że ten czynnik jest odpowiedzialny za epizody sercowo-naczyniowe, np. za udar mózgu. Także zmiany hemodynamiczne po stosowaniu inhibitorów COX-2 mają swój znaczący udział w niewydolności serca i udarze mózgu (N. Engl. J. Med. 2005).

Różnice między koksybami

Są pewne różnice w nasileniu działania poszczególnych inhibitorów COX-2. Wiele z efektów niepożądanych dla układu sercowo-naczyniowego zostało wykryte przypadkowo, przy okazji innych badań klinicznych oceniających mechanizmy przeciwzapalne i przeciwbólowe tych leków.
Celekoksyb, stosowany w leczeniu zapalenia stawów, wiązano ze zwiększonym ryzykiem tworzenia zakrzepów w naczyniach, atakami serca i udarami. Badania (N. Engl. J. Med. 2005) przeprowadzone na około 50 tysiącach pacjentów wykazały niewielką przewagę w częstości występowania incydentów sercowych u osób stosujących celekoksyb (0,80 proc.) i rofekoksyb (0,74 proc.) nad chorymi, którym podawano placebo (0,52 proc.). Wykazano istnienie zależności między dawką leku a częstością występowania efektów ubocznych. Na przykład przy dawce 400 mg celekoksyb wywołuje incydenty naczyniowo-sercowe 2,5 razy częściej, a w dawce dwa razy większej - 3,4 razy częściej (N. Engl. J. Med. 2005), co potwierdzono w badaniu oceniającym działanie przeciwzapalne celekoksybu w zapobieganiu gruczolakowi okrężnicy (Adenoma Prevention with Celecoxib - APC). Dlatego dla dobra pacjentów zalecane jest, by stosowali dawki jak najmniejsze na początku terapii, skróconej do minimum w zależności od potrzeb.
Waldekoksyb został wprowadzony na rynek farmaceutyczny ze wskazaniem do leczenia zmian typu osteoarthritis, reumatoidalnego zapalenia stawów i uśmierzania bólów miesiączkowych. W USA zaznaczono w ulotce o leku możliwość wystąpienia reakcji alergicznej jako jednego z działań niepożądanych. W minionym roku dostrzeżono, że lek stosowany doustnie i dożylnie, podobnie jak postać dożylna parekoksybu, zwiększa ryzyko zawału serca u pacjentów po operacji pomostowania naczyń wieńcowych. Częściej występujące incydenty zakrzepowo-zatorowe w tych przypadkach związane były z istniejącymi przed zabiegiem zmianami miażdżycowymi (N. Engl. J. Med. 2005). ?Nasilenie agregacji płytek krwi może być wynikiem działania dodatkowego stresu w naczyniach już zajętych miażdżycą. Czynniki komórkowe i humoralne aktywują komórki krwi i śródbłonka, co prowadzi do powstania zakrzepu, który jest materiałem zatorowym? - mówi dr Elżbieta Mazur-Stążka z I Kliniki Kardiologii PSK 4 w Lublinie.
Jej zdaniem, istnieje pilna potrzeba dodatkowych badań klinicznych, które potwierdziłyby lub wykluczyły działania niepożądane inhibitorów COX-2. ?Przestrzegałabym przed stosowaniem inhibitorów COX-2 u pacjentów z nadciśnieniem, hiperlipidemią, cukrzycą i chorobami naczyń obwodowych oraz u palących od wielu lat papierosy? - mówi dr E. Mazur-Stążka.