Genetycy pomagają wykryć predyspozycje do osteoporozy

Chociaż niezdrowy styl życia i niektóre czynniki środowiskowe zwiększają ryzyko wystąpienia osteoporozy, ocenia się, że aż 60-80 proc. nieprawidłowości w strukturze tkanki kostnej ma podłoże genetyczne. O rozwoju osteoporozy w dużej mierze decydują zatem interakcje zachodzące pomiędzy co najmniej kilkoma genami i ich produktami (Science 2004, 303: 229-232).
Pierwszym z ostatnio zidentyfikowanych genów współuczestniczących w rozwoju osteoporozy jest gen BMP2 kodujący jedno z białek morfogenetycznych kości (bone morphogenetic protein 2). Odkrycia tego dokonali genetycy islandzcy, którzy szczegółowy opis swoich wieloetapowych poszukiwań zamieścili na łamach PLoS Biology (2003, 3: e85). Najpierw przeanalizowano genomy członków 207 rodzin, znajdujące się w islandzkiej bazie deCODE i stwierdzono, że poszukiwany gen zlokalizowany jest na chromosomie 20, w pobliżu genów odpowiadających za procesy różnicowania osteoblastów.
W następnym etapie badań, obejmującym 705 osób chorujących na osteoporozę udowodniono, że genem związanym z niską gęstością mineralną kości jest gen kodujący poznane już wcześniej białko BMP2, aktywujące proces regeneracji tkanki kostnej. Wyniki sekwencjonowania genu BMP2 u 188 pacjentów z osteoporozą i 94 zdrowych osób pokazały, który z wariantów genu odpowiada za predyspozycje do wystąpienia osteoporozy. Wyliczono, że jego nosiciele są trzy razy bardziej narażeni na powstanie ubytków masy kostnej niż nosiciele pozostałych alleli BMP2.
Kolejnym odkrytym genem mającym wpływ na stan tkanki kostnej jest Alox15 zidentyfikowany przez badaczy z Oregon Health and Science University w Portland (USA) w trakcie doświadczeń prowadzonych na myszach (Science 2004, 303: 229-232). Alox15 koduje lipooksygenazę 12/15 - enzym metabolizujący kwasy tłuszczowe do ligandów receptorów PPAR-gamma. Receptory te występują m.in. na powierzchni komórek macierzystych szpiku mogących różnicować się w adypocyty bądź w osteoblasty. Lipooksygenaza 12/15 reguluje procesy specjalizacji komórek, a stymulacja receptorów PPAR-gamma przez produkty katalizowanego przez nią procesu prowadzi do tworzenia adypocytów. Teoretycznie zatem im większa jest aktywność lipooksygenazy 12/15, tym więcej powinno powstawać komórek tłuszczowych, a mniej komórek kościotwórczych. Wpływ stanu pobudzenia receptorów PPAR-gamma na osteogenezę został odkryty w 2004 roku przez naukowców japońskich (J. Clin. Invest. 2004, 113: 846-855). Zależność tę potwierdziły wyniki badań amerykańskich naukowców, którzy wykazali, że poziom transkrypcji genu Alox15 jest 20 razy wyższy u myszy cechujących się niską gęstością mineralną kości niż u tych, u których gęstość tkanki kostnej pozostawała w normie. Wykazano także, że podanie zwierzętom związku hamującego aktywność lipooksygenazy 12/15 powoduje znaczącą poprawę struktury kości.
Odkrycie ścieżki metabolicznej prowadzącej od genu Alox15 poprzez receptory PPAR-gamma do osteogenezy być może w przyszłości pomoże wykrywać genetyczne uwarunkowania do osteoporozy, a co równie ważne - pokazało zupełnie nowe możliwości terapeutyczne. Wydaje się, że farmakologiczna ingerencja w niedawno opisany szlak biochemiczny mogłaby skutecznie powstrzymać proces resorpcji kości. Obecnie prowadzone badania nad opracowaniem takiej molekularnie celowanej terapii sponsoruje firma Roche.
W lutowym wydaniu Journal of Bone and Mineral Research (2005, 20: 232-239) donoszono natomiast, że zwiększona podatność na osteoporozę związana jest z dwoma specyficznymi wariantami genu CYP1A1, występującymi u 19 proc. ludzi. Gen CYP1A1 koduje enzym kluczowy dla katabolizmu estrogenu, a zidentyfikowane przez genetyków z Washington University (USA) allele CA i AA odpowiadają za wyraźnie przyspieszony rozkład tego hormonu. W opisanym badaniu brało udział 156 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 63,5 roku), u których zsekwencjonowano podejrzewany o współuczestniczenie w procesach demineralizacji kości gen CYP1A1. Okazało się, że warianty CA i AA występują u wszystkich kobiet cechujących się zdecydowanie najniższym poziomem estrogenu we krwi, najwyższymi stężeniami produktów rozpadu estrogenu w moczu i najniższą gęstością mineralną kości biodrowej. Nie stwierdzono zależności między posiadaniem określonych alleli genu CYP1A1 a gęstością mineralną kości kręgosłupa.