Według moich informacji, do Krajowego Rejestru Nowotworów było zgłoszonych w ubiegłym roku ok. 1500 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Odnosząc to do wskaźników zachorowalności w krajach Europy Zachodniej, np. we Włoszech, czyli do populacji podobnej do polskiej, to tych chorych — szacunkowo — powinno być 2000-2500. W Polsce nie ma jednak praktyki dobrego raportowania i liczba chorych na szpiczaka plazmocytowego jest znacznie niedoszacowana. Około tysiąca pacjentów nie jest prawidłowo zdiagnozowanych i możliwe, że umierają z innym rozpoznaniem. Powodem tego jest m.in. słaby dostęp do diagnostyki, która w tej chorobie nie jest prosta i dość kosztowna. 

Liczba chorych na szpiczaka rośnie z roku na rok. Choroba dotyczy głównie osób starszych, bo średni wiek zachorowań przypada na początek ósmej dekady życia, ale spotyka się też coraz częściej młodszych chorych. Polskie Konsorcjum Szpiczakowe, stowarzyszenie, które reprezentuję, będzie pilotażowo organizowało (mam nadzieję, że już na wiosnę) akcję w jednym z powiatów w Polsce. Dzięki otrzymanemu grantowi będziemy promować wśród lekarzy rodzinnych diagnostykę skrynningową szpiczaka w postaci elektroforezy i immunofiksacji. Liderem projektu jest prof. Krzysztof Giannopoulos z Lublina.

Czy często się zdarza, że zgłasza się pacjent z niewydolnością nerek, która okazuje się powikłaniem nierozpoznanego wcześniej szpiczaka?

Tak, i często wynika to właśnie z nieprzeprowadzonej w porę diagnostyki. Ale takie przypadki zdarzały się i dawniej. Lekarz rodzinny może zlecić badanie skrynningowe u pacjenta z podejrzeniem szpiczaka, ale badania takiego nie ma w zasobie działań dostępnych systemowo. Tu leży problem. Jeśli umożliwiłoby się lekarzowi wykonywanie badań skrynningowych: immunofiksacji i/lub elektroforezy, rozpoznawalność szpiczaka byłaby większa.

Żeby zlecić badania, lekarz musi powziąć podejrzenie szpiczaka. Czego nie powinien przeoczyć?

Uczono mnie na studiach, że są trzy tanie badania, możliwe do przeprowadzenia w każdej poradni lekarza rodzinnego i w zasadzie wykluczające chorobę: badanie ogólne moczu, morfologia i OB. Jeśli pacjent ma szpiczaka, to najprawdopodobniej wszystkie te wyniki będą nieprawidłowe. OB będzie trzycyfrowe, z niewielką amplitudą po 2 godzinach (np. 102/104), w morfologii wystąpi niedokrwistość, a w badaniu ogólnym moczu — białkomocz. Do tego trzeba dodać objawy kliniczne: bóle kręgosłupa, złamania patologiczne (tych nie sposób pominąć). To wszystko może sugerować szpiczaka, choć te parametry biochemiczne i objawy: uszkodzenie nerek, bóle kręgosłupa czy podwyższone OB należy różnicować z innymi chorobami. A takich chorób, które mogą je powodować, jest bardzo dużo: inny nowotwór, choroby autoimmunologiczne itd. Nie każdy, kogo boli kręgosłup, ma szpiczaka. Ale chodzi o to, żeby lekarz rodzinny miał szansę u tego jednego na 10 pacjentów z bolącym kręgosłupem zrobić te badania. Problemem jest, moim zdaniem, przede wszystkim dostępność badań, a nie brak wiedzy lekarza.

Obecnie stosowane terapie są oparte na lenalidomidzie i bortezomibie?

Zastosowanie bortezomibu i lenalidomidu, a także talidomidu podwoiło całkowity czas przeżycia chorych na szpiczaka i jest obecnie uważane za podstawę terapii tych pacjentów w Polsce. Od 2013 roku FDA oraz EMA zarejestrowały sześć leków przeciwszpiczakowych nowej generacji: pomalidomid, karfilzomib, iksazomib, panobinostad, elotuzumab i daratumumab. Terapie, które kiedyś nazywaliśmy nowymi, mają już 10-15 lat. Dostępne są u nas: talidomid, generyczny bortezomib (od dwóch lat) oraz skuteczny i wygodny dla pacjenta lenalidomid, refundowany zasadniczo od II linii leczenia (a mógłby być w I linii — z pożytkiem dla skuteczności terapii). To koniec dobrych informacji. Żaden z nowych leków, o których wspomniałem wcześniej, nie jest refundowany. Najskuteczniejszym lekiem, obok pomalidomidu i karfilzomibu, jest daratumumab. Jak się wydaje, to ten lek — przeciwciało monoklonalne anty-CD38 — znacznie zmieni leczenie szpiczaka. Podejrzewam, że za parę lat nie będziemy mówili o tripletach KRd czy RVD, ale o chemioterapiach czterolekowych zawierających daratumumab (np. KRd + daratumumab).

Jakie są stosowane w Polsce schematy leczenia chorych na szpiczaka?

W I linii leczymy bortezomibem młodszych pacjentów kwalifikowanych do przeszczepu szpiku. To nas cieszy: mamy lek, nie mamy ograniczeń. Często bortezomib łączymy z talidomidem (VTD). Starsi pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia, są leczeni melfalanem (alkeranem), prednizonem i bortezomibem bądź talidomidem (MPV lub MPT). Tu też nie mamy ograniczeń. U młodszych chorych stosujemy przeszczepienie autologiczne (auto-PBSCT) — i tu nie ma ograniczeń. 

Przeszczep nie leczy tej choroby, jest jedynie elementem terapii, adresowanym do młodszych pacjentów, poniżej 65. roku życia, którzy są w dobrej formie i dobrze odpowiedzieli na I linię leczenia. Szacowałbym, że jest to 25-30 proc. populacji pacjentów chorych na szpiczaka. Potem, jeśli u chorego wystąpi wznowa, a występuje u każdego, stosujemy w II linii lenalidomid. I na tym się kończy lista w miarę nowoczesnych leków dla chorych na szpiczaka, bo, jak wspomniałem wyżej, tych sześciu najnowszych cząsteczek w Polsce nie mamy. Polski lekarz próbuje jakoś poskładać to, czym dysponuje, zastosować starszą chemioterapię, zrobić drugi przeszczep. Robi, co może. Dostępność do nowych terapii jest ograniczona barierą cenową. Wiadomo, że nie można żądać wszystkiego za każdą cenę, ale chcielibyśmy, by choć część pacjentów najbardziej „problematycznych” miała dostęp do np. pomalidomidu czy karfilzomibu. Mam nadzieję, że niebawem tak będzie.

Czy skuteczność daratumumabu wynika z tego, że niszczy komórki macierzyste szpiczaka, nie tylko klon potomny?

Tego nie wiemy. W ogóle istnienie komórki macierzystej szpiczaka stoi pod dużym znakiem zapytania. W Stanach Zjednoczonych, na Uniwersytecie w Michigan, gdzie przez kilka lat pracowałem, prof. Marek Kamiński prowadził badania kliniczne z udziałem przeciwciała monoklonalnego przeciwko CD20, zawierającym promieniotwórczy jod, czyli stosując radioimmunoterapię przeciwko tej hipotetycznej komórce macierzystej. 

Ale daratumumab ma w ogóle dużo korzystnych działań, np. robi coś, czego do końca nie rozumiemy, a dzięki czemu pacjenci żyją dłużej. Czas wolny od progresji, czyli mediana czasu od rozpoczęcia terapii daratumumabem do chwili, kiedy ten lek przestaje działać, wynosi cztery miesiące. To niby krótko, ale ponieważ pacjentom nawrotowym/opornym nie mamy co podać, to cztery miesiące bez choroby jednak dużo znaczy. Czas całkowitego przeżycia przy stosowaniu terapii daratumumabem to nie jest kilka miesięcy, a prawie 20. Świadczy to o tym, że ten lek robi coś, czego inne leki nie robią. Zmienia biologię szpiczaka, może faktycznie niszczy jego komórki macierzyste, ale na pewno zmienia wrażliwość tej choroby na leczenie. 

W badaniach klinicznych testuje się różne schematy lekowe pod względem skuteczności, przewagi założonych punktów końcowych i bezpieczeństwa. Na razie nie znaleziono złotego standardu.

Nawet mając dotąd te trzy nowe cząsteczki nie do końca wiedzieliśmy, jak je najefektywniej używać. Czy podać dwa, trzy czy cztery w kombinacji ze starymi lekami, w jakiej kolejności, w jakim zestawieniu? Od kiedy mamy nietoksyczny daratumumab, pytań jest więcej. Jaka konstelacja jest najkorzystniejsza: czy podawać leki na zmianę, czy ciągle, jakie robić przerwy? Poza tym generalnie tendencje terapii się zmieniają. 

Ja np. wychodzę z założenia (za moim mentorem prof. Andrzejem Jakubowiakiem), że szpiczak musi mieć stale kontakt z lekiem przeciwszpiczakowym. Dzień bez leku to dla choroby lepiej, dla pacjenta gorzej. Cały czas powinno trwać intensywne leczenie podtrzymujące, konsolidujące itd., jednak jak najmniej toksyczne. Dlatego powstał projekt badania klinicznego Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego, opracowany przez samych badaczy (ze wsparciem dwóch firm farmaceutycznych), we współpracy z Uniwersytetem w Chicago. W tym badaniu 140 pacjentów będzie otrzymywało leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu szpiku. Połowa otrzyma lenalidomid (w Polsce w terapii podtrzymującej jest on niedostępny), zgodnie ze standardem amerykańskim, druga połowa leczenie trójlekowe: karfilzomib, lenalidomid, deksametazon (standardowo nie będzie ono u nas dostępne w perspektywie kilku najbliższych lat). Testujemy w ten sposób strategie leczenia, wnosimy swoją naukową cegiełkę do światowej wiedzy. Chcemy nie tylko ustalić kolejność podawania leków, ale też wypracować całą strategię terapii, której elementem jest leczenie podtrzymujące. 

Jaki jest, pana zdaniem, najskuteczniejszy schemat chemioterapii?

Wskazówką niech będą ostatnie badania kliniczne. Czas wolny od progresji (PFS) w badaniu z iksazomibem, czyli lekiem doustnym, wyniósł 20,6 miesiąca, w badaniu z karfilzomibem — 26 miesięcy, a w badaniu z zastosowaniem daratumumabu (jeszcze jest w toku) szacuje się, że dojdzie do 49 miesięcy. 

Ja bym chciał mieć wszystkie te cząsteczki na półce i móc decydować razem z pacjentem, jaką chemioterapię wybrać — zgodnie z jego stanem klinicznym i ustaleniami naukowymi z prowadzonych obecnie badań nad tripletami, schematami czterolekowymi itp. Pamiętajmy też, że ważne są nie tylko twarde dowody, ale i doświadczenie lekarza. Może on uznać, że ma lepsze doświadczenie z tym lekiem/schematem, tego się nie boi, a za tamtym stoją mocne argumenty. Słowem, chciałbym mieć szansę na indywidualizację terapii.