Poznawanie antynowotworowego działania metforminy

Główny mechanizm przeciwcukrzycowego działania metforminy to zahamowanie wątrobowej glukoneogenezy. Jest ona jednak nie tylko lekiem hipoglikemizującym, ale wykazuje też ochronny wpływ na komórki śródbłonka naczyń. Wielu badaczy wskazuje także na jej działanie przeciwnowotworowe w niektórych typach nowotworów. W 2005 roku Evans i wsp. wykazali, że leczenie metforminą zmniejsza ryzyko występowania raka piersi. Odtąd wzrosła liczba publikacji wykazujących jej związek z procesem karcynogennym. Opisano też nowe mechanizmy jej działania. W badaniach epidemiologicznych potwierdzono, że leczenie metforminą redukuje częstość występowania nowotworów i poprawia rokowanie u chorych z już wykrytym nowotworem. 

Mechanizm przeciwkarcynogenny metforminy

Komórkowe mechanizmy odpowiadające za terapeutyczne efekty metforminy są ciągle nie w pełni zrozumiałe. Szeroki zakres stężeń używanych w badaniach in vitro nie pozwala ocenić roli kinazy aktywowanej AmP (AMPK) w przewodzeniu sygnałów. Utrudnia to także fakt jej występowania w kilku izoformach o przeciwstawnym działaniu.

Metformina wpływa hamująco na rozwój nowotworów za pośrednictwem wielu mechanizmów, ale ten „prawdziwy” nie jest do końca poznany. Większość badań z tego zakresu prowadzona była na zwierzętach bądź na nowotworowych liniach komórkowych. W badaniach tych używano molowych stężeń metforminy, a w leczeniu ludzi stosuje się mikromole, trudno więc te doświadczenia bezpośrednio ekstrapolować na organizm człowieka. Niemniej jednak wydaje się, że nawet badania retrospektywne dotyczące chorych na cukrzycę, u których wystąpiły nowotwory, zwłaszcza piersi i jelita grubego, wiele wniosły. Należałoby przeprowadzić wieloośrodkowe badanie prospektywne w celu oceny roli metforminy w leczeniu przeciwnowotworowym i prewencji nowotworów nie tylko u chorych na cukrzycę. 

Metformina działa na rozwój nowotworu pośrednio i bezpośrednio. Działanie pośrednie jest wynikiem obniżenia stężenia glukozy i poziomu insuliny, a wpływ bezpośredni zachodzi przez AMPK — kinazę białkową aktywowaną AMP i aktywację drogi sygnałowej przez ssaczy cel dla rapamycyny — mTOR (mammalian target of rapamycin). Dowiedziono też, że metformina wykazuje działanie niezależnie od AMPK. 

Ge i wsp. opisali dwa niezależne szlaki odpowiedzialne za jej przeciwnowotworowe właściwości. Badając komórki nowotworowe z ekspresją N-kadheryny i komórki z niedoborem tej cząsteczki wykazali, że antynowotworowy efekt metforminy jest mediowany przez różne mechanizmy molekularne. I tak w komórkach wykazujących ekspresję N-kadheryny (wild type) jej działanie polega na supresji szlaku TWiST1/ N-kadheryna /NFκB niezależnie od AMPK. Aktywacja zaś tej drogi czyni komórkę nowotworową oporną na metforminę. Podobnie obniżenie AMP powoduje niewrażliwość na metforminę. 

Autorzy ci, śledząc drogę sygnałową TWiST1/N-kadheryna/NFκB, zaobserwowali, że zmieniając ekspresję TWiST1 (transkrypcyjny aktywator N-kadheryny), można obserwować różną wrażliwość na metforminę. Wykazali ponadto, że w komórkach z niedoborem N-kadheryny aktywność przeciwnowotworowa metforminy jest mediowana przez AMPK. Stwierdzili też, że poziom N-kadheryny, p 65 i AMPK mogą być czynnikami predykcyjnymi nawrotu nowotworowego u chorych operowanych z powodu raka prostaty. 

Działanie ochronne metforminy na komórki śródbłonka

W regulowaniu funkcji śródbłonka ważną rolę, oprócz szlaku AMPK/LKB1, odgrywa sirtuina 1 — produkt białkowy genu SiRT1. Ochronny efekt metforminy przed wywołanym hiperglikemią starzeniem komórek śródbłonka wymaga ekspresji SiRT1. Ten efekt ochronny jest częściowo mediowany przez deacetylację Lys 496 i Lys 506 w domenie kalmoduliny wiążącej eNOS, co powoduje wzrost aktywności eNOS, a przez dodatnie sprzężenie zwrotne wzrost SiRT1 i dalsze zwiększenie eNOS. 

W funkcjonowaniu komórek śródbłonka istotną rolę odgrywają mikro-RNA, małe, endogenne, niekodujące części RNA. Zidentyfikowano kilka mikro-RNA regulujących czynność komórek śródbłonka i angiogenezę, takie jak: mikro-RNA 34a, miR-126, miR-10a, miR-217. Szczególną uwagę skupia miR-34a, wykazujący aktywność supresorową na komórki nowotworowe. Co ciekawe, miR-34a jest regulowany przez statyny. Zwiększona ekspresja miR34a eliminuje ochronne działanie metforminy na komórki śródbłonka.

Metformina wywołuje supresję autofagii zależną od GRP78

Wydaje się, że dokładniejsze poznanie procesu autofagii też mogłoby się przyczynić do poprawy leczenia antynowotworowego. Za opisanie mechanizmu autofagii Yoshinori Ohsumi otrzymał w 2016 r. Nagrodę Nobla.

WHO przed laty stosowała chlorochinon w leczeniu malarii w Tanzanii. Okazało się, że jest on inhibitorem autofagii, a w populacji leczonej w Tanzanii nie zaobserwowano częstego w tej części świata chłoniaka Burkitta. 

Autofagia jest procesem degradacji wielkocząsteczkowych składników cytoplazmy (białek) oraz całych organelli. Eliminuje komórki nowotworowe drogą programowanej śmierci. Jest procesem polegającym na recyklingu, który wykorzystywany jest do zapewnienia równowagi odżywczej i czynnościowej organelli wewnątrzkomórkowych. W procesie tym usuwane są także komórki, które uległy apoptozie. W niektórych badaniach wykazano, że jest ona mechanizmem obronnym na stres, promującym przeżycie komórki i działa antagonistycznie do apoptozy. Są jednak prace wskazujące, że autofagia i apoptoza mogą działać razem, prowadząc do śmierci komórki. 

Badania farmakologiczne wykazały, że metformina, wpływając hamująco na wiele szlaków przewodzenia sygnałów komórkowych, wywołuje również supresję autofagii zależną od GRP78 (glucose regulated protein 78). Białko GRP78 kodowane przez gen HSPA5 jest niezbędnym komponentem autofagii wywołanej stresem i głównym regulatorem podtrzymującym integralność funkcji retikulum wewnątrzcytoplazmatycznego. Jagannathan i wsp. wykazali, że metformina przez supresję autofagii zależnej od GPR78 wzmaga aktywność przeciwszpiczakową u chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych bortezomibem. 

Efekty terapii metforminą w nowotworach hematologicznych

Jest mniej prac na ten temat. Nowotwory hematologiczne, w których stosowano metforminę, to: przewlekła białaczka limfocytowa, przewlekła białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa i szpiczak plazmocytowy.

20 proc. chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową, która jest chorobą wieku starszego, ma cukrzycę. Według niektórych autorów, chorzy ci powinni otrzymywać metforminę jako adiuwant w leczeniu cytostatycznym. Wykazano, że zwiększa ona cytotoksyczność fludarabiny, przywracając jej skuteczność, przełamując oporność, zwiększa cytotoksyczność ABT-737 (inhibitor Bcl2).

W przewlekłej białaczce szpikowej metformina ma przełamać oporność na imatynib, aktywując szlak zewnątrzsygnałowy, wzbudza autofagię.

Cukrzyca u chorych na szpiczaka plazmocytowego jest czynnikiem niekorzystnym rokowniczo. Zaobserwowano dużą ekspresję receptora dla insulinowego czynnika wzrostu, co powoduje, że leczenie insuliną stymuluje wzrost szpiczaka. Zaobserwowano też synergizm metforminy z bortezomibem, nowym lekiem stosowanym u chorych na szpiczaka.

Na podstawie wykładu prof. dr hab. n. med. Anny Dmoszyńskiej: „Metformina — stary lek w nowej odsłonie”, VII Zamojskie Spotkanie Hematologiczne, 21 października 2016.

Dowody naukowe: Efektywność działania metforminy w przypadku guzów litych

Oto niektóre opisane efekty zastosowania metforminy w guzach litych:

• Yang T. i wsp., 2005, rak piersi (na którego częściej zapadają chore na cukrzycę): zmniejszenie śmiertelności u chorych ze współistniejącą cukrzycą.
• El-Haggar i wsp., 2016, po 6 miesiącach terapii IGF-1, IGFBP-3, CA 15-3 i zmniejszenie liczby przerzutów.
• Fransgaard T. i wsp., 2015, rak jelita grubego — 15-procentowy spadek śmiertelności w porównaniu z chorymi leczonymi insuliną.
• Wang X.W. i Zhang Y.J., 2014, na modelu mysim wykazano, że metformina hamuje szlak dla ssaczego celu rapamycyny mTOR.
• Li D. i wsp., 2009, rak trzustki — redukcja ryzyka tego raka u chorych na cukrzycę leczonych metforminą, a wzrost ryzyka u leczonych insuliną. 
• Lee S.H. i wsp., 2015, wydłużenie przeżycia u chorych z rakiem trzustki i cukrzycą.
• Park D.B. i wsp., 2015, rak wątroby — zwiększenie apoptozy komórek rakowych, supresja autofagii. 
• Singh i wsp., 2013, w metaanalizie wykazano 50-procentową redukcję raka wątroby u chorych leczonych metforminą, a wzrost u chorych leczonych insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika.
• Kaewpitoom S.J. i wsp., 2015, rak dróg żółciowych — aktywacja szlaku AMPK/mTORC1 w komórkach rakowych.
• Zhang R. i wsp., 2015, rak jajnika — redukcja komórek macierzystych raka jajnika (badanie na liniach komórkowych). 
• Rattan R. i wsp., 2011, na modelu mysim zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych i hamowanie przerzutów do płuc. Synergizm metforminy i cisplatyny.
• Della Corte C.M. i wsp., 2015, niedrobnokomórkowy rak płuca — na liniach komórkowych zwiększenie inhibitora MEK oraz redukcja NFκB (p65) i wiązania komórek nowotworowych z MM2 i MM9.
• Menamin U.C. i wsp., 2016, nie wykazano istotnego wpływu metforminy na przeżycie chorych na raka płuca. 
• Tian R.H. i wsp., 2015, w wybranych grupach chorych na raka płuca i cukrzycę obserwowano lepsze rokowanie. 
• Peng M. i wsp., 2016, rak pęcherza moczowego — dopęcherzowe podanie metforminy zmniejsza znacząco proliferację komórek nowotworowych; po podaniu dootrzewnowym stężenie metforminy znacznie bardziej się zwiększa niż po podaniu doustnym.
• Stopsack K.H. i wsp., 2016, rak gruczołu krokowego — metformina powoduje zmniejszenie ryzyka nawrotu biochemicznego u chorych na cukrzycę i raka prostaty.
• Tseng C.H., 2016, rak nerki — metformina zmniejsza jego ryzyko u chorych na cukrzycę.