Znaczące efekty leczenia celowanego u chorych na czerniaki

Nawet 50 proc. pacjentów, u których rozpoznaje się czerniaka w Polsce, jest nosicielami mutacji w genie BRAF. To ważna mutacja, ponieważ nawet pojedyncza wpływa na bardzo wiele procesów w szlakach sygnałowych komórki. Reguluje cykl komórkowy, odpowiada za podziały i śmierć komórki, ale też za jej migracje, a tym samym za zdolność do przerzutowania komórek czerniakowych.

Gdy stwierdza się mutację BRAF

Obecność mutacji BRAF u chorego na czerniaka jest związana ze złym rokowaniem. Jak zaznacza prof. dr hab. n. med. Anna M. Czarnecka, onkolog kliniczna z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego, u pacjentów ze stwierdzoną obecnością mutacji BRAF czerniak jest wyjściowo grubszy. Wyższe jest także u nich ryzyko zgonu z powodu choroby nowotworowej.

– W badaniu populacyjnym, prowadzonym przez 7,6 lat, oceniano cechy kliniczno-patologiczne w modelu wieloczynnikowym. Do badania włączono 912 chorych na czerniaka, z czego u 30 proc. potwierdzono istnienie mutacji BRAF. Wykazano, że jej obecność była związana ze zwiększoną grubością guza i jego owrzodzeniem w chwili rozpoznania. Ponadto mutacje BRAF istotnie korelowały z ok. 3-krotnym wzrostem ryzyka zgonu z powodu nowotworów zaawansowanych — podała prof. Czarnecka.

Wskazała, że istnieją dane, które dokumentują, iż chorzy na czerniaka z potwierdzoną mutacją BRAF żyją krócej. „W prospektywnym badaniu z udziałem 197 pacjentów z czerniakiem porównywano chorych: z mutacją BRAF i bez niej. Ci z czerniakiem BRAF+ mieli krótsze przeżycie całkowite niż pacjenci z czerniakiem BRAF typu dzikiego. Warto jednak zauważyć, że mutacja BRAF nie ma wpływu na czas od pojawienia się pierwszego guza do wystąpienia odległych przerzutów, ale wiąże się z gorszym wynikiem leczenia po wystąpieniu przerzutów” — powiedziała onkolog.

U kogo stosować leczenie ukierunkowane molekularnie?

W przypadku osób z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF należy bardzo dokładnie zastanowić się nad wyborem ścieżki leczenia, czy to adjuwantowego, czy I linii choroby przerzutowej.

– Obecnie są dostępne trzy pary inhibitorów BRAF/MEK, które stosujemy w grupie pacjentów BRAF+. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) potwierdzają, że leczenie ukierunkowane molekularnie może być stosowane u chorych na czerniaka z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF zarówno w I, jak i w II linii. Odsetki obiektywnych odpowiedzi na leczenie molekularne są relatywnie wysokie, nawet w porównaniu z kombinacją niwolumabu z ipilimumabem — dodaje specjalistka onkologii klinicznej.

Klasycznie, leczenie ukierunkowane molekularnie jest dedykowane pacjentom, u których stwierdza się dużą dynamikę i zaawansowanie choroby nowotworowej, a także wysokie stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Kandydatami do leczenia są również pacjenci z dużą liczbą przerzutów np. do kości i wątroby, ale też z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

– Wiemy, że inhibitory BRAF/MEK to leki, które w pierwszym okresie leczenia wykazują znaczną aktywność. W przypadku pacjentów, u których stwierdza się dużą dynamikę rozwoju procesu nowotworowego, zazwyczaj po zastosowaniu tych leków udaje się uzyskać stabilizację choroby. Natomiast po zastosowaniu immunoterapii u takich chorych często w pierwszym obrazie TK możemy spodziewać się progresji choroby. Z analiz zbiorczych wiemy również, że co 5. chory z potwierdzoną mutacją BRAF może być leczony nawet przez 5 lat. Także w przypadku pacjentów z niskim obciążeniem chorobą widoczna jest długoterminowa korzyść z takiego leczenia. Takie wyniki wykazała ostatnia długoterminowa, pięcioletnia analiza stosowania enkorafenibu z binimetynibem — wyjaśniła prof. Czarnecka.

Jej zdaniem, dostępne w programie lekowym B.59 zestawy inhibitorów BRAF/MEK nie wykazują dużych różnic między sobą. Zauważa jednak, że enkorafenib w badaniach przedklinicznych i molekularnych wykazuje dużą specyficzność wiązania się ze swoim celem. Także okres półtrwania dysocjacji w przypadku enkorafenibu jest relatywnie długi, stąd odpowiedź na leczenie powinna utrzymywać się przez długi czas.

Istotna ocena profilu toksyczności

Prof. Czarnecka sugeruje, by przy wyborze konkretnej pary inhibitorów BRAF/MEK kierować się profilem toksyczności.

– W przypadku dabrafenibu działaniem niepożądanym, które uniemożliwiło kontynuowanie terapii w badaniu klinicznym, były wysokie gorączki. To one najczęściej były powodem odstawienia leczenia. Innym działaniem niepożądanym, istotnym przy stosowaniu wemurafenibu z kobimetynibem, jest fototoksyczność, która także wymusza w wielu sytuacjach wcześniejsze zakończenie leczenia. Ogólnie, w przypadku stosowania leczenia ukierunkowanego molekularnie najczęściej pojawiającą się grupą toksyczności są powikłania dermatologiczne. Natomiast w przypadku najnowszej pary inhibitorów — enkorafenibu i binimetynibu — toksyczności dermatologiczne pojawiają się najrzadziej, co wynika z mechanizmu działania tej kombinacji leków — tłumaczy onkolog.

Dołączenie terapii adjuwantowej

U pacjentów, u których po leczeniu operacyjnym zachodzi konieczność włączenia terapii adjuwantowej, istnieje możliwość wykorzystania inhibitorów BRAF/MEK w ramach programu lekowego B.59. Ekspertka podkreśla, że jest to wygodna opcja w okresie pandemii, ponieważ terapia inhibitorami BRAF/MEK jest terapią doustną. Pacjenci są zatem narażeni na mniejszą liczbę wizyt w szpitalu, a tym samym redukuje się u nich ryzyko zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

– Długoterminowa perspektywa pacjentów leczonych adjuwantowo została pokazana w analizie przeprowadzonej przez badaczy z uniwersytetu w Essen. Wskazano w niej, z jakiej przyczyny pacjenci kończyli leczenie czy to z wykorzystaniem immunoterapii, czy za pomocą inhibitorów BRAF/MEK. Widzimy, że z powodu nawrotu choroby nowotworowej w czasie leczenia adjuwantowego ten odsetek w przypadku terapii ukierunkowanych molekularnie był niższy — zaznaczyła prof. Czarnecka.

Z analizy wynika również, że duży odsetek pacjentów, u których zastosowano terapię ukierunkowaną molekularnie, ukończył roczne leczenie o czasie. Wiadomo też, że mimo leczenia inhibitorami BRAF/MEK w postępowaniu adjuwantowym, odpowiedź na I linię leczenia przy zastosowaniu terapii ukierunkowanej molekularnie występowała.

– Oczywiście, jeśli progresja choroby nowotworowej wystąpi w czasie leczenia adjuwantowego, to tacy chorzy rokują gorzej. Jeśli pierwotnie w leczeniu adjuwantowym zastosowano u nich immunoterapię, to na I linię leczenia systemowego z wykorzystaniem immunoterapii nie odpowiadają — wskazuje onkolog kliniczna.

Na pytanie, jaką sekwencję leczenia należy stosować u chorych na czerniaka, którzy otrzymywali terapię adjuwantową, jak wskazuje prof. Czarnecka, odpowiadają wyniki badania SECOMBIT, które było prowadzone także w Polsce.

– Wyniki tego badania wskazują, że lepsze odpowiedzi na leczenie uzyskali chorzy, którzy rozpoczynali je od immunoterapii COMBO lub połączenia enkorafenibu z binimetynibem — powiedziała ekspertka.

Z innych badań wynika także, że jeżeli pacjenci otrzymywali w leczeniu pierwotnym immunoterapię, to są oni kandydatami do podania inhibitorów BRAF/MEK.

– Także badania prowadzone w Polsce pod kierownictwem dr hab. Bożeny Cybulskiej-
Stopy wykazują dużą aktywność terapii ukierunkowanej molekularnie po zastosowaniu uprzednio immunoterapii — dodaje prof. Czarnecka.

Efektywność III linii leczenia

Wysoki odsetek odpowiedzi na leczenie w pierwszych dwóch liniach terapii, a jednocześnie dobry stan ogólny pacjentów poddawanych postępowaniu systemowemu pozwala przy kolejnym nawrocie choroby na zastosowanie III linii leczenia. W tym przypadku program lekowy B.59 także pozwala na zastosowanie trzech kombinacji inhibitorów BRAF/MEK.

– W III linii leczenia aktywność inhibitorów BRAF/MEK jest również wysoka. Na podstawie badań i praktyki wynika, że u chorych po podaniu III linii terapii można uzyskać długotrwałe odpowiedzi na leczenie. Co ciekawe, toksyczność terapii w III linii jest niższa niż w pozostałych liniach. Także we wspomnianej wcześniej polskiej pracy pokazaliśmy, że leczenie III linii z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK jest skuteczne i pozwala na uzyskanie obiektywnych odpowiedzi — podkreśla specjalistka.

W przypadku wystąpienia przerzutów do OUN

Szczególną grupą pacjentów, wymagających szybkiej interwencji terapeutycznej, są chorzy, u których stwierdza się obecność zmian wtórnych w OUN. Stanowią oni ok. 50 proc. pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka.

– Historycznie rzecz ujmując, pacjenci ze zmianami wtórnymi w OUN to grupa o bardzo niekorzystnym rokowaniu. Natomiast badanie COMBI-MB, do którego włączano pacjentów zarówno z objawami ze strony OUN, jak i bezobjawowych, wykazało, że wszyscy chorzy odnieśli korzyść z leczenia ukierunkowanego molekularnie. Szczególnie istotną korzyść uzyskali pacjenci leczeni interdyscyplinarnie, otrzymujący terapię systemową w postaci inhibitorów BRAF/MEK połączoną z radioterapią. Wiemy również, że najnowsza para inhibitorów BRAF/MEK — połączenie enkorafenibu z binimetynibem — jest aktywna we wskazaniu, jakim są zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym. Potwierdza to toczące się badanie GEM1802, w którym odnotowano u chorych wewnątrzczaszkowe odpowiedzi na leczenie — poinformowała prof. Czarnecka.

Wspomniała także o analizie, ogłoszonej w ostatnim czasie przez ASCO, która potwierdza, że terapia ukierunkowana molekularnie, stosowana w kombinacji, ale także leki podawane w monoterapii są aktywne w grupie chorych z przerzutami do OUN.

– Obecnie toczy się też bardzo ciekawe badanie, w którym porównuje się połączenie enkorafenibu z binimetynibem z dubletem immunoterapii także u pacjentów ze zmianami w OUN — dodała.

Najnowsze dane dotyczą jeszcze bardziej agresywnego leczenia — trójlekowego w postaci połączenia immunoterapii z leczeniem ukierunkowanym molekularnie.

– Grupą chorych, która wydawała się odpowiednio dobrana do tego leczenia, byli właśnie pacjenci ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym. W tej chwili taki schemat postępowania terapeutycznego z wykorzystaniem trzech leków nie jest jeszcze standardem, ale możliwe, że w przyszłości, gdy poznamy wyniki końcowe tego badania, taki model terapii wejdzie także do praktyki klinicznej — uzupełniła prof. Czarnecka.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Czerniak. Leczenie skojarzone inhibitorami BRAF/MEK: co wykazało badanie COLUMBUS