Czerniak. Leczenie skojarzone inhibitorami BRAF/MEK: co wykazało badanie COLUMBUS

Enkorafenib jest wysoce selektywnym, kompetycyjnym wobec ATP inhibitorem BRAF, który wykazuje zwiększoną aktywność wobec mutacji BRAF V600, co wykazano w badaniach przedklinicznych. Długi okres półtrwania dysocjacji potencjalnie pozwala przedłużyć inhibicję celu molekularnego, zwiększyć aktywność przeciwnowotworową i ograniczyć zjawisko paradoksalnej aktywności szlaków MAPK w zdrowych tkankach.

Binimetynib natomiast jest silnym, selektywnym, allosterycznym niekompetencjonalnym wobec ATP inhibitorem MEK 1/2. Jego krótki okres półtrwania może skutkować szybkim ustąpieniem toksyczności po przerwaniu podawania.

– Leczenie ukierunkowane molekularnie jest uznaną terapią, którą bardzo często stosujemy u wybranych chorych. Połączenie enkorafenibu z binimetynibem, które m.in. jako ostatnie pojawiło się na rynku, mogło „garściami czerpać” z doświadczeń terapii wcześniejszych. Stąd też farmakokinetyka tego leku jest udoskonalona, a powikłania związane z jego stosowaniem są inne niż u jego poprzedników i zmieniły na korzyść sam preparat — podał informacje dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski, prof. UMW, onkolog kliniczny kierujący Kliniką Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej w SP ZOZ MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie.

Schemat badania COLUMBUS

COLUMBUS jest dwuczęściowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy. Ocenia stosowanie enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem, w porównaniu z wemurafenibem lub enkorafenibem w monoterapii, u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAFV600.

– Badanie COLUMBUS było jednym z nielicznych, bodajże pierwszym badaniem, które head to head porównywało dwa inhibitory BRAF. Prace, które do tej pory były podejmowane, próbowały odnieść jedne terapie względem drugich, jednak opierały się na pewnych zabiegach statystycznych, pozwalających na porównanie danych poprzez komparator, ale nie były to badania head to head. Badanie COLUMBUS jako pierwsze porównało bezpośrednio enkorafenib z wemurafenibem — powiedział dr hab. Tomasz Kubiatowski.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był czas przeżycia do progresji choroby, uzyskiwany w terapii skojarzonej z enkorafenibem i binimetynibem vs wemurafenib. Drugorzędowy punkt końcowy to również czas do progresji choroby, ale w odniesieniu do monoterapii inhibitorem BRAF, jakim był enkorafenib.

Grupa badana

Do badania kwalifikowani byli chorzy w dobrym stanie sprawności ogólnej z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry, lub czerniakiem o pierwotnym ognisku nieznanym, w stopniu zaawansowania 3B, 3C, 4 — według ówczesnej kwalifikacji. U chorych musiała być potwierdzona mutacja V600E bądź V600K. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorami BRAF/MEK, dopuszczalna była stosowana uprzednio immunoterapia u tych, którzy byli włączani po progresji choroby.

Kryteriami wykluczającymi z badania klinicznego były: nieleczone przerzuty do OUN, czerniak gałki ocznej, czerniak błon śluzowych, wcześniejsza intensywna radioterapia i chemioterapia oraz wcześniejsza terapia inhibitorami BRAF/MEK.

– Kiedy spojrzymy na trzy grupy chorych z pierwszej części tego badania, widzimy, że były to bardzo dobrze zbalansowane grupy. Odsetek pacjentów, u których poziom LDH był powyżej górnej granicy normy, w każdym z tych ramion był taki sam. Podobnie także odsetek pacjentów w stopniu IV zaawansowania klinicznego czy też tych, którzy mieli więcej niż trzy zajęte lokalizacje w przebiegu choroby nowotworowej. Ważne jest także, ilu chorych otrzymywało wcześniej immunoterapię. Zarówno w terapii adjuwantowej, jak i neoadjuwantowej odsetek chorych, którzy otrzymali immunoterapię w monoterapii był zdecydowanie niski i wynosił 1-3 proc. — wyjaśnił dr hab. Tomasz Kubiatowski.

Po 5 latach obserwacji

W 2021 r. podczas zjazdu ASCO pojawiły się pierwsze dane z obserwacji 5-letnich dotyczące leczenia enkorafenibem i binimetynibem. Według informacji dr. hab. Tomasza Kubiatowskiego, jeśli chodzi o dane dotyczące 5-letnich przeżyć bez progresji choroby, to największy odsetek chorych pozostawał w ramieniu z terapią skojarzoną — połączeniem enkorafenibu z binimetynibem. Nieco niższy odsetek pacjentów odnotowano w ramieniu z enkorafenibem stosowanym w monoterapii, natomiast w przypadku wemurafenibu odsetek był najniższy.

– Wyniki te przekładały się na mediany przeżycia wolne od progresji choroby: odpowiednio 15 miesięcy dla kombinacji enkorafenibu z binimetynibem, 10 miesięcy dla enkorafenibu stosowanego w monoterapii oraz 7 miesięcy dla wemurafenibu stosowanego w monoterapii. Warto zauważyć, że chorzy, którzy mieli niski poziom LDH, także odnosili korzyść z leczenia skojarzonego. Podobną korzyść wykazano w przypadku chorych z niską aktywnością procesu nowotworowego, definiowaną jako niski poziom LDH oraz zajęcie mniej niż 3 lokalizacji przez proces nowotworowy — dodaje.

W przypadku 5-letniego przeżycia całkowitego także największe korzyści z leczenia osiągali pacjenci przyjmujący terapię skojarzoną antyBRAF/antyMEK. Onkolog stwierdza, że później monoterapia antyBRAF powodowała, iż efekty te były stopniowo tracone.

– Warto jednak zauważyć, że nawet enkorafenib zastosowany w monoterapii dał bardzo dobre efekty, jeśli chodzi o pacjentów pozostających przy życiu w obserwacji pięcioletniej. Takie wyniki przełożyły się oczywiście na mediany przeżycia czasu całkowitego. Wynosiły one odpowiednio: dla kombinacji enkorafenibu z binimetynibem 33 miesiące, dla monoterapii enkorafeniu 23 miesiące oraz dla monoterapii wemurafenibu 17 miesięcy. Podobnie jak w zakresie przeżycia bez progresji choroby, również przeżycie całkowite było lepsze u pacjentów z niskim poziomem LDH, jak też z małym obciążeniem procesem nowotworowym w przypadku leczenia skojarzonego z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem — wyjaśnia ekspert.

Podsumowując wyniki badania COLUMBUS, dr hab. Tomasz Kubiatowski stwierdza, że w zakresie odpowiedzi całkowitych skojarzenie terapii BRAF/MEK jest rozwiązaniem najlepszym i najefektywniejszym.

Zdarzenia niepożądane stopnia 3 i 4

Jednym z elementów badania klinicznego COLUMBUS była ocena bezpieczeństwa poszczególnych terapii. Jak wskazuje ekspert, analiza 5-letnia nie wykazała nowych toksyczności, które byłyby dotychczas nieznane na poprzednich etapach analiz.

– Odsetki toksyczności w obserwacji 5-letniej były bardzo zbliżone do obserwowanych w analizie pierwotnej i raportowanych we wcześniejszych publikacjach. Utrzymywały się one w znanym schemacie — dodaje dr hab. Tomasz Kubiatowski.

Jakość życia chorych

Innym istotnym elementem badania, omawianym przez onkologa, była jakość życia chorych poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu. „Okazuje się, że zastosowanie terapii skojarzonych nie wpływało istotnie na jakość życia chorych w stosunku do monoterapii. Zauważmy, że stosując terapię skojarzoną, nie tylko dodawaliśmy nowy lek, który powinien spowodować większą deteriorację u tych chorych, choć dzięki temu osiągaliśmy lepsze parametry przeżycia, ale też nie wpływaliśmy istotnie na jakość życia tych pacjentów” — zauważył specjalista.

Chcąc ocenić jakość życia chorych poddawanych leczeniu, pokazano czas do trwałego pogorszenia jakości życia o 10 proc., opierając się na kwestionariuszu EORTC QLQ -C30.

– Mediana pogorszenia jakości życia w przypadku terapii skojarzonej była istotnie dłuższa od tej, którą obserwowano w przypadku wemurafenibu. Dla nas, klinicystów w praktyce ważne powinny być nie tylko czas przeżycia całkowitego czy czas wolny od progresji choroby, ale przede wszystkim jakość życia pacjentów poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu — podsumowuje ekspert.