Preparat Envarsus dostępny jest w innych dawkach oraz ma inne właściwości farmakokinetyczne niż Advagraf. Został jednak uznany przez Ministerstwo Zdrowia jako pierwszy odpowiednik leku Advagraf i stał się podstawą limitu refundacyjnego w grupie takrolimusów. Ponieważ producent dominujących w tej grupie dwóch innych preparatów nie zdecydował się od razu na obniżenie ich ceny — stosujący je pacjenci zostali postawieni przed koniecznością ponoszenia wyższych kosztów ich zakupu. 

Lek generyczny z pełnymi badaniami klinicznymi

Leki generyczne nie muszą przechodzić pełnego cyklu rejestracyjnych badań klinicznych. Ich rejestracja bazuje na badaniach biorównoważności na zdrowych ochotnikach. A kiedy generyk wchodzi na listę refundacyjną, zazwyczaj jego cena jest znacząco niższa od leku oryginalnego. W takiej sytuacji producenci wcześniej refundowanych preparatów muszą albo dostosować cenę leku do nowego limitu, albo liczyć się ze wzrostem poziomu odpłatności pacjentów za ich lek.

Envarsus jako lek hybrydowy, mimo tej samej substancji czynnej, ale ze względu na inne niż lek referencyjny właściwości farmakokinetyczne przeszedł — inaczej niż zwykłe preparaty generyczne — pełny cykl rejestracyjnych badań klinicznych (zgodnie z wymogami FDA i EMA). Na ich podstawie Envarsus został dopuszczony do obrotu zarówno w UE, jak i USA. Obecnie jest refundowany w wielu krajach w Europie, a od stycznia tego roku także w Polsce. Fakt ten — w istocie pozytywny — stał się problemem dla kilkunastu tysięcy pacjentów po przeszczepach narządów, którzy stosowali takrolimus innych producentów. Pacjenci ci musieliby więcej dopłacać do swych leków. Z kolei lekarze z dnia na dzień stanęli przed potencjalną koniecznością przestawienia swoich pacjentów na tańsze preparaty takrolimusu. 

Zasady indywidualnej immunosupresji

Istnieją określone wymogi bezpieczeństwa immunosupresyjnej procedury potransplantacyjnej, a także zasady konwersji leków immunosupresyjnych u chorych z przeszczepionym organem unaczynionym. Na ich tle wprowadzenie preparatu Envarsus na listę leków refundowanych stało się powodem „zawirowania”, które wyjaśnia ekspert w zakresie leków immunosupresyjnych prof. dr hab. n. med. Magdalena Durlik, kierownik Kliniki Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii w Szpitalu Klinicznym Dzieciątka Jezus w Warszawie.

„Dobór immunosupresji zależy przede wszystkim od przeszczepianego narządu i od ryzyka immunologicznego pacjenta — tlumaczy prof. Durlik. — A więc od tego, czy jest to narząd wysokiego, czy niskiego ryzyka immunologicznego, czy jest to pierwszy, czy kolejny przeszczep narządu, od stopnia immunizacji chorego (obecność przeciwciał przeciwko dawcy). Ale też od chorób współistniejących, od powikłań, np. naczyniowych czy metabolicznych”. Te elementy składają się na indywidualizację immunosupresji u danego pacjenta.

„Chorzy dostają na początku standardową immunosupresję, z czasem zmienianą w zależności od powikłań ze strony układów, narządów, od „sprawowania się” przeszczepu — mówi prof. Durlik. — Intensywność terapii początkowej zależy od reaktywności układu immunologicznego — od gotowości do odrzucania przeszczepu. Znane nam czynniki ryzyka decydują o włączeniu lub nie włączeniu indukcji. Schemat wyjściowy immunosupresji jest 3-lekowy: glikokortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny, najczęściej (alternatywny do cyklosporyny) takrolimus (dopuszczony w 2007 r. takrolimus o zmodyfikowanym uwalnianiu: takrolimus MR-4 i ISAx247 — voklosporyna) i mykofenolany (mykofenolan mofetylu, mykofenolan sodu). W razie potrzeby stosuje się słabszą lub silniejszą indukcję — zazwyczaj  przeciwciało monoklonalne lub poliklonalne (lek biologiczny)”. 

Lek indukcyjny podaje się w celu wytłumienia układu immunologicznego a priori od dnia przeszczepienia. „W pierwszych miesiącach ryzyko odrzucania jest największe, po 3-6 miesiącach maleje. Immunosupresję też się z czasem obniża do dawki podtrzymującej — do wartości adekwatnej do czynności przeszczepu” — wyjaśnia Magdalena Durlik.

Wszystkie wymienione leki są w Polsce refundowane. „Nie ma belataceptu (selektywny inhibitor kostymulacji limfocytów T), leku dożylnego, podawanego raz w miesiącu — zaznacza prof. Durlik — natomiast przeciwciała poliklonalne (tymoglobulina czy ATG Fresenius S) albo monoklonalne (bazyliksymab) są dostępne. Ich stosowanie nie jest nieograniczone, bo indukcję wlicza się w kontrakt transplantacyjny na przewlekłą opiekę nad chorym. Jednak indukcję muszą dostać jedynie chorzy wysoko immunizowani”.

Prof. Durlik podkreśla, że brakuje nowych leków immunosupresyjnych i lekarze muszą manipulować tym, co jest dostępne. Od czasu wprowadzenia cyklosporyny, leków antyproliferacyjnych, mykofenolanów i takrolimusa nic się nie zmieniło. Prograf, Advagraf czy Envarsus to wszystko są takrolimusy. Jedynym lekiem nowo wprowadzonym jest bardzo drogi belatacept. Pojawiły się też inhibitory enzymu mTOR — rzadko stosowane ze względu na działania niepożądane.  

Komplikacje z kontrolą konwersji

Wprowadzenie od stycznia leku Envarsus na listę refundacyjną jako podstawy limitu refundacyjnego w grupie takrolimusów i jednocześnie brak obniżenia ceny za lek oryginalny przez producenta spowodowało znaczną niedogodność dla dużej liczby pacjentów po przeszczepach narządowych. Musieli oni dopłacać do stosowanego przez nich leku oryginalnego albo przestawić się na nowy preparat. 

W Polsce Envarsus był stosowany pod roboczą nazwą LCP-Tacro w ramach badań klinicznych. Część ośrodków transplantologicznych (m.in. Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnetrznych PUM w Szczecinie) ma już doświadczenie ze stosowaniem tego leku. 

„W Polsce żyje 10-11 tys. ludzi z czynnym przeszczepem nerki plus kolejne tysiące z innymi przeszczepami narządowymi. Takrolimus otrzymuje  80 proc. z nich — podkreśla prof. Durlik. —  Envarsus, który w 2014  r. uzyskał rejestrację EMA, nie był dotąd w Polsce stosowany (oprócz ośrodków prowadzących badania kliniczne — przyp. red.). Gdy w końcu grudnia 2015 r. ogłoszono, że od 1 stycznia 2016 r. za lek oryginalny trzeba będzie dopłacać, oznaczało to, że większość pacjentów po przeszczepach trzeba będzie przestawić na mało znany lek. Nie kupią oni sobie bowiem leku za klikadziesiąt złotych”. Profesor przypomina, że już to kiedyś przerabialiśmy z cyklosporyną, gdy oryginalna wypadła z rynku. 

„Podając nowy lek immunosupresyjny, zawsze należy oznaczyć jego poziom we krwi po 12-14 dniach. Jak mieliśmy wezwać wszystkich chorych na kontrolną wizytę do poradni?” — pyta prof. Durlik. Nie byłoby problemu, gdyby chorzy otrzymali nowy generyk tuż po przeszczepie. Na oddziale byliby obserwowani, lekarze wiedzieliby, jak preparat działa na chorych i potem wychodziliby oni do domu „z ustawionym lekiem”. 

„Envarsus jest dobrym lekiem, lepiej się wchłania, w użyciu trzeba go 30 proc. mniej, ma przyszłość. Gdy  pojawił się na liście, nie umieliśmy go stosować, a mieliśmy na niego przestawić większość chorych — przyznaje prof. Durlik. — Na początku zresztą nie było go ani w aptece szpitalnej (dopiero ogłoszano przetarg),  ani w aptekach na mieście. Gdy pojawiała się informacja o tym, że 1 marca prawdopodobnie wróci na listę refundacyjną lek oryginalny Advagraf  (Prograf) z podobną ceną, wielu chorych zdecydowało się przetrwać te dwa miesiące na zapasach, dlatego konwersja nie była tak masowa”.

Monitorowanie czynności przeszczepu

Jak zaznacza profesor, generyk nie jest gorszy, „tak mówią klinicyści, towarzystwa naukowe i „wszyscy święci” — żartuje Magdalena Durlik. — Lecz przy konwersji na generyk musimy dla bezpieczeństwa pacjenta sprawdzić stężenie leku i czynność przeszczepu. Gdy swego czasu na miejsce Neoralu wszedł Equoral, wielu pacjentów przyjmujących po przeszczepie cyklosporynę przestawiło się na ten nowy lek (nie chcieli płacić za Neoral dużej kwoty). Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, konwersja z jednego leku na drugi powinna być ostrożna. Nie można konwertować na dwa leki generyczne naraz i z jednego leku generycznego na drugi lek generyczny”.

W ramach kompleksowej opieki potransplantacyjnej monitoruje się czynność przeszczepu. „Jeśli się pogarsza, wykonujemy pilnie biopsję. Wcześnie diagnozujemy pogorszenie funkcji nerki i dobieramy leczenie. Monitorujemy powikłania — wykrywamy je i leczymy: nadciśnienie, cukrzycę, nowotwory itd. — wymienia prof. Durlik. — Monitorujemy też immunosupresję (biopsje protokolarne i biopsje ze wskazań). Brakuje nam narzędzi monitorowania immunologicznego — testów do wykrywania zmian w przeszczepionym narządzie, poza drogim DSA (przeciwciała przeciwko antygenom zgodności tkankowej dawcy)”.

Efekt ośrodka

„Optymalny schemat leczenia immunosupresyjnego — oparty na doświadczeniu lekarzy i na indywidualizacji — nie istnieje — stwierdza prof. Durlik. — Nie ma takiej miarki, żeby dokładnie zmierzyć zapotrzebowanie chorego na immunosupresję, z absolutnym hamowaniem procesu odrzucania, bez działań niepożądanych. Okno terapeutyczne jest bardzo indywidualne i wąskie. Istniejące testy służą raczej do badań naukowych, a nie jako narzędzie pracy w poradni transplantologicznej. Liczy się doświadczenie ośrodka, także w zakresie immunosupresji. Sukces utrzymania przeszczepionego narządu to tzw. efekt ośrodka. Mieści się też w tym kwestia leków”. 

Zamieszanie wokół takrolimusu pokazało, że skomplikowane zasady kształtowania poziomów refundacji leków nie są powszechnie znane i czasem źle rozumiane. Z kolei pożądane objęcie refundacją nowych leków może istotnie pogorszyć sytuację niektórych pacjentów. 

Warto zauważyć, że gdy duża grupa pacjentów stosuje lek jednego producenta, to nie tylko zmiany refundacyjne mogą spowodować podobne komplikacje. Również ewentualne problemy produkcyjne (np. awarie, przestoje), problemy jakościowe (np. konieczność wycofania z obrotu partii leku) czy logistyczne mogą nawet z dnia na dzień utrudnić dostęp pacjentów do danego preparatu. Dlatego wydaje się wskazane, żeby na listach refunacyjnych, w szpitalach, aptekach i w decyzjach terapeutycznych lekarzy obecne były różne preparaty z tej samej grupy.