Tajemnice białek szoku termicznego odsłonięte

Białka szoku termicznego stanowią od wielu lat temat badań polskich naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie. W roku 1962 włoski uczony F. M. Ritossa odkrył, że gdy raptownie podniesie się temperaturę komórek muszki owocowej (Drosophila melanogaster), spowoduje to wzmożoną syntezę parudziesięciu białek. Później okazało się, że wszystkie testowane organizmy zachowują się podobnie; białka, których synteza jest wzmożona w podwyższonej temperaturze, nazwano białkami szoku termicznego.
?Kiedy w latach 80. wyizolowaliśmy po raz pierwszy białka szoku termicznego, wydawało nam się, że ich rolą jest po prostu uczestnictwo w replikacji DNA wirusa. Gdy okazało się, że z jakiś powodów ich sekwencje aminokwasowe zachowały się w ewolucji (prace E. Craig), zaczęliśmy zastanawiać się nad tym, że przecież komórce nie opłacałoby się zachować białka szoku termicznego tylko po to, by rozwijał się wirus - z ewolucyjnego punktu widzenia to zupełne nielogiczne. Podejrzewaliśmy, że te białka muszą robić coś jeszcze, spełniać jeszcze jakieś zadania. I na początku lat 90. okazało się, że mieliśmy rację" - mówi prof. Maciej Żylicz z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie.
Sytuacje stresowe to nie jedyne pole do popisu dla białek szoku termicznego. ?Okazuje się, że w warunkach bezstresowych białka szoku termicznego uczestniczą właściwie we wszystkich procesach zachodzących w komórkach. Dlatego właśnie w czasie ewolucji zarówno ich sekwencje aminokwasowe, jak i funkcje zostały tak efektywnie zachowane. Po prostu mutacje w genach kodujących białka szoku termicznego były dla komórek zabójcze" - wyjaśnia prof. M. Żylicz. Tak więc większość reakcji, takich jak transkrypcja, replikacja DNA, translacja czy zwijanie się niektórych białek, przenoszenie białek do mitochondriów dzieje się ?pod kontrolą" białek szoku termicznego.
Agresywne przyzwoitki
Białka stresowe stanowią także pewnego rodzaju bufor - stabilizują inne białka, zapobiegają ich agregacji. Dzięki nim, gdy na zewnątrz komórki zachodzą zmiany, ona tego nie odczuwa albo odczuwa w mniejszym stopniu. Stąd ich nazwa: białka opiekuńcze. ?Niektórzy nazywają je nawet przyzwoitkami (dokładne tłumaczenie z języka angielskiego molecular chaperones), gdyż ich rola polega między innymi na zapobieganiu tworzeniu się nieprawidłowych połączeń między białkami. Możemy mieć także do czynienia z agresywną przyzwoitką, która ?wtrąca się" w już istniejące połączenia białkowe i rozbija je" - mówi prof. M. Żylicz.
Przyzwoitki mają jeszcze jedną bardzo ważną właściwość: potrafią zwijać ?zmutowane" białka. To znaczy, że mimo punktowych mutacji (skutkujących zmianą jednego aminokwasu w łańcuchu polipeptydowym), zmutowane białko osiągnie strukturę zbliżoną lub identyczną do formy niezmutowanej. W czasie gdy np. opalamy się zbyt intensywnie lub palimy papierosy - indukujemy mutację w naszych genach, jednak białko szoku termicznego powoduje buforowanie skutków powstałych w wyniku tych działań mutacji, sprawiając, że organizm nie odczuwa ich negatywnych efektów. Okazuje się, że w ten sposób przez całe życie kumulujemy różnego rodzaju mutacje, nie odczuwając ich skutków.
Przychodzi jednak moment - zazwyczaj na starość - gdy białka opiekuńcze przestają już radzić sobie z nadmiarem nagromadzonych mutacji. Do swych normalnych zadań komórki potrzebują więcej białek opiekuńczych, a tych z kolei nie ma już tak wiele, by mógł zostać zachowany efekt buforowy. Dlatego tak często mamy wrażenie, że proces starzenia następuje nagle i gwałtownie. Naukowcy przypuszczają, że nasilanie się liczby nowotworów w późnym wieku jest właśnie skutkiem kumulowania się przez wiele lat mutacji, które nie mogą być już skutecznie buforowane przez białka opiekuńcze, bo one w starzejącej się komórce zaangażowane są w inne procesy (między innymi odkładania się źle zwiniętych białek w agregaty białkowe).
Wykorzystujmy bakterie
Naukowcy i firmy farmaceutyczne coraz intensywniej pracują nad biotechnologicznymi systemami, które umożliwią białkom ważnym ze względów terapeutycznych prawidłowe zwijanie się. W sytuacji, gdy oczyszczony gram hormonu wzrostu kosztuje więcej niż gram złota, byłoby świetnie, gdyby do jego pozyskania i zastosowania do celów terapeutycznych można było wykorzystać bakterie. Okazuje się jednak, że wiele ludzkich białek, w tym hormon wzrostu, nie zwija się prawidłowo w bakterii. ?Jeśli jednak wyposażymy te bakterie w układ, w którym są nadprodukowane białka opiekuńcze, uzyskamy lepszą wydajność zwijania się hormonu do aktywnej formy. Bakteria może więc być jakby ?fabryką komórkową" służącą do wyprodukowania ludzkiego hormonu wzrostu. W ten sposób produkuje się zresztą wiele niezbędnych w przemyśle farmaceutycznym białek" - tłumaczy prof. M. Żylicz.
Białka opiekuńcze znajdują zastosowanie także jako szczepionki antynowotworowe: izolowane białka szoku termicznego z komórek nowotworowych wstrzykiwane są z powrotem temu samemu pacjentowi. Okazuje się, że u pacjentów poddanych tej terapii niwelowane są ewentualne przerzuty. Metoda ta jest na etapie badań klinicznych u chorych z rakiem piersi i czerniakiem (ok. 5 tys. badanych osób w Europie Zachodniej i USA).
Trudno dziś ostatecznie określić, czy w przyszłości będzie to panaceum na niektóre nowotwory, ale wiązane są z tym duże nadzieje.
Pomoc w chorobach
neurodegeneracyjnych
W chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona, Alzheimera czy Huntingtona tworzą się złogi amyloidalne: białka (w każdej z tych chorób inne) odkładają się w mózgu i powodują, że układ nerwowy przestaje prawidłowo funkcjonować. Okazuje się, że największą barierą są nie same struktury amyloidalne, lecz ich prekursory, a więc częściowo zagregowane białka, które gdy są w nadmiarze wychwytują wszystko wokół siebie, np. regulatory zaangażowane w inne istotne procesy (np. apoptozę). Białka szoku termicznego zapobiegają temu procesowi, jednak nie są na tyle silnymi ?detergentami", aby rozpuszczać agregaty złogów amyloidalnych. Trwają już prace, aby w przyszłości używać białek opiekuńczych do opóźniania procesu chorobowego.
W ostatnich latach zwrócono uwagę na korzyści płynące z zastosowania nadprodukcji białek szoku termicznego w roślinach transgenicznych. Na przykład ekstrakty z alg wykorzystywane są w przemyśle kosmetycznym do opóźniania starzenia się skóry.
Kosztowna opieka
Za tę opiekuńczą rolę białek stresowych płacimy jednak pewną - czasem całkiem sporą - cenę. Przeciwciała wytworzone przez nasz organizm przeciw np. bakteryjnym białkom szoku termicznego mogą przez ?pomyłkę" rozpoznawać nasze własne, prawie identyczne z bakteryjnymi, białka szoku termicznego. Dochodzi wtedy do autoagresji. Przypuszcza się, że ta droga prowadzi do niektórych stanów patologicznych, np. przewlekłego zapalenia stawów.
Po pewnej liczbie podziałów komórka zazwyczaj umiera - za pomocą nekrozy lub apoptozy. Okazuje się, że białka opiekuńcze mogą jednak hamować proces apoptozy. ?A to już problem, który może być niebezpieczny. Zahamowanie apoptozy w komórkach, w których skumulowane są mutacje, może doprowadzić do transformacji nowotworowej. Trzeba więc pamiętać, że nadmierny poziom białek szoku termicznego, które skądinąd używamy do walki z nowotworami - w normalnych warunkach może spowodować ujemne skutki" - przestrzega prof. M. Żylicz.