O nowych terapiach molekularnych, stosowanych u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina mówi prof. dr hab. n. med. Jerzy Hołowiecki z Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie — Oddział w Gliwicach.

O nowych terapiach molekularnych, stosowanych u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina mówi prof. dr hab. n. med. Jerzy Hołowiecki z Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie — Oddział w Gliwicach.

Do jakiej grupy nowotworów należy chłoniak Hodgkina, jak często i u kogo występuje?Chłoniak Hodgkina (Hodglin Lymphoma, HL), nazywany również ziarnicą złośliwą, należy do nowotworów układu chłonnego, zwanych chłoniakami złośliwymi. Obejmują one dużą grupę chłoniaków nieziarniczych z wieloma podtypami oraz chłoniaka Hodgkina. HL rozwija się głównie w węzłach chłonnych i w innych narządach limfatycznych, rzadziej w innych lokalizacjach. WHO wyróżnia następujące podtypy chłoniaka Hodgkina: klasyczne postacie (stwardnienie guzkowe, mieszano-komórkowy, z dominacją limfocytów, z delecją limfocytów) oraz grudkowy z przewagą limfocytów, występujący rzadziej.Pierwszy opis siedmiu pacjentów z chorobą charakteryzującą się niebolesnym powiększeniem węzłów chłonnych opublikował Thomas Hodgkin w 1832 roku. Nazwę Hodgkin Lymphoma wprowadził w 1865 roku Samuel Wilks dla uczczenia autora pierwszego opisu klinicznego. Chłoniak Hodgkina stanowi 1 proc. wśród wszystkich nowotworów, częstość zachorowań ocenia się na 2,7/100 tys. mieszkańców na rok, nieco częściej występuje u mężczyzn. Jest chorobą ludzi młodych, główny szczyt zachorowań przypada na 15-35 lat, drugi po 55. roku życia. W 2010 roku na świecie zarejestrowano 17 tysięcy zgonów z powodu tego nowotworu. Na czym opiera się rozpoznanie chłoniaka Hodgkina?Przyczyną zgłoszenia się pacjenta do lekarza jest zwykle powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, najczęściej w rejonie szyi i nadobojczykowym (80-90 proc.), rzadziej w innych okolicach. W przypadku zajęcia węzłów śródpiersia występuje kaszel, węzłów zaotrzewnowych — bóle w okolicy lędźwiowej, przy powiększeniu śledziony (30 proc.) czasem bóle w lewym podżebrzu. Charakterystyczne jest występowanie tzw. objawów B: gorączki, potów nocnych, świądu skóry, spadku masy ciała. Gorączka może mieć charakter falisty. Objawy B wynikają z reakcji zapalnej z wydzielaniem cytokin (podwyższone wartości OB, CRP, beta 2 mikroglobuliny, LDH).Podstawą rozpoznania jest badanie histopatologiczne węzła chłonnego pobranego operacyjnie i stwierdzenie obecności komórek Reed-Sternberga oraz zmian odczynowych w ich otoczeniu. Pozwala to określić podtyp choroby. W różnicowaniu z innymi chłoniakami istotne są badania immunohistochemiczne. Badania obrazowe i biopsja szpiku są potrzebne do oceny rozległości zmian.Na podstawie badania histopatologicznego węzła chłonnego ustala się stopień zaawansowania klinicznego i grupę ryzyka. W praktyce używa się określeń: stadium wczesne — rokowanie korzystne, stadium wczesne — rokowanie umiarkowane ze zmianami masywnymi lub z innymi czynnikami obciążającymi rokowanie, stadium zaawansowane — rokowanie złe.Jakie są ogólne zasady leczenia HL i czy ich wyniki spełniają oczekiwania?Już w latach 30. ubiegłego wieku uznano wartość radioterapii, w latach 50. terapię megawoltową i kojarzenie z chemioterapią. W 1964 roku, dzięki pracom Vincenta T. DeVity, wprowadzono polichemioterapię w schemacie MOPP (Mustargen, Oncovin, Procarbazine, Prednisone). To leczenie, stosowane też w wersji z zamianą mustargenu na cyklofosfamid (COPP), okazało się sukcesem. Dawało w 70 proc. długoletnie przeżycie i przyczyniło się do rozwoju chemioterapii w onkologii, a wielu wyleczonych pacjentów żyje do dzisiaj. Jednocześnie gromadzono wiedzę na temat wczesnych i późnych skutków zastosowanych leków (nowotwory wtórne, niepłodność), co w przypadku chłoniaka Hodgkina — choroby ludzi młodych — ma ogromne znaczenie. Dlatego już w latach 1973-1975 zespół Gianni Bonadonny wprowadził program ABVD, który nie ustępuje skutecznością MOPP, ma natomiast mniej skutków ubocznych i przeważnie nie uszkadza płodności. Z myślą o poprawie wyników w zaawansowanych postaciach chłoniaka Hodgkina grupa niemiecka GHSG wprowadziła wielolekowy program BEACOPP, który według niektórych badań podwyższa o ponad 7 proc. wskaźniki przeżycia wolnego od choroby w grupach o złym rokowaniu, ale daje większe niż po ABVD objawy niepożądane. W USA przeważa stosowanie ABVD i programu STANFORD V o mniejszej toksyczności.Heterogenność chłoniaka Hodgkina, indywidualne różnice oraz konieczność wieloletnich obserwacji powodują, że oceny porównawcze wymienionych programów i różnych ich odmian są często kontrowersyjne. Równocześnie nastąpił ogromny postęp w technikach radioterapii, umożliwiającej obecnie selektywne napromienianie wybranych pól, przy minimalnym działaniu na otaczające tkanki zdrowe. Dlatego napromienianie jest integralną częścią algorytmów w określonych programach.Wyniki leczenia tego nowotworu uznawane są za jeden z największych sukcesów w historii rozwoju onkohematologii, gdyż 70-80 proc. pacjentów może być wyleczonych programami pierwszej linii — ABVD lub BEACOPP (dawniej też MOPP). Przeżycie 5-letnie we wczesnym stadium oceniane jest na 90 proc., a w stopniu IV na 60 proc. Niestety, u 20-30 proc. chorych, a w postaciach zaawansowanych nawet u 40 proc., występuje oporność na leczenie lub nawrotowość. Obecnie jest to główny problem w doskonaleniu leczenia chłoniaka Hodgkina. Jakie są możliwości leczenia opornych postaci HL i nawrotów? W postaciach opornych i w przypadku wczesnych nawrotów stosuje się programy drugiej linii, m.in. niedawno zarejestrowany do leczenia postaci opornych i nawrotowych brentuximab vedotin, określany w skrócie jako BV. Program terapii należy dobrać indywidualnie, biorąc pod uwagę wcześniejsze leczenie, choroby współistniejące i wiek pacjenta. Bardzo pomocne są nowoczesne formy napromieniania stosowane w skojarzeniu z chemioterapią. W różnych fazach choroby wprowadza się trzecią linię leczenia z zastosowaniem: bendamustyny, lenalidomidu i ewerolimusa. Według wstępnych ocen, program BeECM (Bendamustine, Etoposide, Cytarabine, Melphalan), zastosowany przed autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, daje do 73 proc. 3-letnich przeżyć wolnych od choroby, co potwierdzają wyniki badania Blood 2014.Komentarza wymaga różnica pomiędzy opornością i nawrotem w przypadku chłoniaka Hodgkina. Wczesne nawroty są trudne do odróżnienia od oporności, dlatego zastosowanie programów drugiej linii leczenia jest w ich przypadku uzasadnione, natomiast nawroty późne, po okresie potwierdzonej remisji trwającej >6-12 miesięcy, mogą być opanowane zastosowanym wcześniej leczeniem pierwszej linii, ale trzeba to rozważyć indywidualnie. Po skutecznym leczeniu drugiej linii, reindukującym wczesne nawroty, zalecana jest wysokodawkowa chemio/radioterapia z autotransplantacją komórek krwiotwórczych (tzn. własnych komórek, wcześniej pobranych i poddanych krioprezerwacji). Pozwala to na wyleczenie około 50 proc. chorych z tej grupy, głównie tych, którzy wykazywali dużą wrażliwość na chemio/radioterapię i nie wykazywali resztkowej choroby. Dla pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia wysokodawkowego wspomaganego przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych, opcją są terapie w ramach badań klinicznych nowych leków i spersonalizowany dobór programów dla opornych postaci HL.Dla chorych ze wznową po przeszczepieniu autologicznych komórek krwiotwórczych brak jest ogólnie przyjętych zaleceń postępowania. Praktycznym rozwiązaniem jest postępowanie spersonalizowane, tzn. u pacjentów silniejszych biologicznie — alotransplantacja szpiku (przeszczep szpiku od dawcy zapewniający przeciwnowotworowe działanie przeszczepionych limfocytów T), a dla osób z przeciwwskazaniami do transplantacji — leczenie w ramach prób klinicznych nowych leków lub programy dla postaci opornych. Wyniki odległe alotransplantacji są korzystniejsze u pacjentów z chorobą wykazującą wrażliwość na leczenie, którzy uzyskali przed alotransplantacją całkowitą remisję. U 50 proc. chorych po alotransplantacji następuje jednak wznowa, głównie w przypadkach, gdy wskutek oporności, pomimo wielu prób, nie udaje się przed transplantacją uzyskać remisji (masa nowotworu jest zbyt duża). Czy jest szansa na przełom w leczeniu opornych postaci chłoniaka Hodgkina?Obecnie najbardziej zaawansowane jest leczenie oparte na wysokiej ekspresji antygenu CD30 (z rodziny receptora dla TNF) komórek chłoniaka Hodgkina. W efekcie trwających dwie dekady badań (o których pisano już od 2004 roku) w 2011 roku  zarejestrowano w przyspieszonej procedurze brentuksymab vedotin (Adcetris) w USA, a w 2012 roku w Europie. Wskazania do stosowania leku obejmują:1) dorosłych z opornym lub nawrotowym chłoniakiem Hodgkina,a) po wcześniejszym przeszczepie komórek krwiotwórczych od dawcy,b) po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy przeszczep od dawcy był przeciwwskazany;2) dorosłych z opornym lub nawrotowym układowym chłoniakiem anaplastycznym.W czasie ostatnich kongresów w San Francisco i Stambule duże zainteresowanie wzbudziły wyniki badania AETHERA, którego głównym celem była odpowiedź na pytanie: czy podawanie BV chorym z opornością na leczenie lub nawrotowością chłoniaka Hodgkina po przeszczepie od dawcy wydłuży czas przeżycia bez progresji? Jest to badanie prospektywne III fazy, z kontrolną grupą placebo, podwójnie zaślepione, międzynarodowe, prowadzone w 78 ośrodkach w USA i Europie (9 w Polsce), z równoległą oceną wyników przez badaczy i niezależny zespół. W protokole ściśle przestrzegano międzynarodowych zaleceń prowadzenia badań, wykonywano kontrolne badania obrazowe i oceniano jakość życia chorych. Pacjenci, u których wystąpiła progresja w czasie badania, byli odtajniani i ci z ramienia placebo mogli otrzymać leczenie BV w ramach innego badania.W chwili oceny (czas obserwacji 30 miesięcy) mediana czasu przeżycia bez progresji w ramieniu BV wynosiła 42•9 miesięcy, a w grupie placebo 24•1 miesięcy. Ta niezależna ocena była zgodna z ocenami różnych wskaźników przeżycia dokonanymi przez badaczy. Analizy w podgrupach ryzyka, wydzielonych na podstawie stratyfikacji przy randomizacji wykazywały również korzystny wpływ BV na czas przeżycia bez progresji. Aktualna ocena czasu całkowitego przeżycia nie wykazuje na razie znamiennych różnic, ale jest trudna, gdyż 85 proc. pacjentów z ramienia placebo, którzy wykazywali progresje, otrzymało z etycznych względów również leczenie badanym lekiem, a ponadto w ramieniu placebo prawie 2-krotnie częściej (23/12) zastosowano allotransplantację szpiku. Czas całkowitego przeżycia będzie nadal oceniany, gdyż wymaga to dłuższej obserwacji.Wśród objawów niepożądanych obserwowano głównie polineuropatię sensoryczną i dającą się opanować neutropenię. Podsumowując omówienie, można stwierdzić, że aktualna ocena badania AETHERA wskazuje na to, iż tzw. wczesna konsolidacja BV powoduje znamienne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji, co stanowiło główny cel badania. Ten sukces jest argumentem dla rozszerzenia wskazań do stosowania tego leku u chorych z chłoniakiem Hodgkina z opornością na leczenie lub wykazujących nawrotowość po przeszczepie komórek krwiotwórczych od dawcy.Niewątpliwie istotnym problemem jest cena leku. Z przedstawionego w czasie kongresu doniesienia na temat przeprowadzonych w USA badań dotyczących kosztów leczenia BV wynika, że zastosowanie tego leku do wczesnej konsolidacji po przeszczepie od dawcy jest kosztowo efektywne w porównaniu ze stosowaniem standardowego postępowania. Ostatnio wyniki te opublikowane zostały w renomowanym czasopiśmie „The Lancet” (2015). Prowadzone są też bardzo obiecujące próby kliniczne z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego nivolumab, blokującego PD-1/PDL-1, a więc pozbawiającego komórki chłoniaka Hogdkina zdolności unieczynnienia limfocytów T. Wstępne wyniki monoterapii nivolumabem nawrotowych/opornych postaci chłoniaka Hodgkina wskazują na 17-proc. całkowitą remisję i 70-proc. częściową remisję („The Lancet Oncology” 2015, 16: 108).