Rak jelita grubego: nowe terapie

Jego zdaniem, chemioterapia, nawet celowana molekularnie, nie zastąpi jednak chirurgii, a jakość leczenia operacyjnego zależy przede wszystkim od motywacji i wyszkolenia chirurga. Bardzo ważne jest opracowanie jasnych wytycznych, pozwalających na identyfikację chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, kwalifikujących się do operacyjnego leczenia przerzutów.

Chirurgia i leczenie adiuwantowe

Leczenie operacyjne pierwotnego raka jelita grubego przez specjalistów nazywane jest "chirurgią kompromisów". Jedną z kontrowersyjnych kwestii jest decyzja chirurga o zachowaniu lub wytworzeniu zwieraczy. "Możliwość zachowania zwieraczy zależy od odległości guza od odbytu. Jeśli zwieracze są nacieczone, nie powinny być zachowane. Jeśli guz występuje w odległośći 3-4 cm od odbytu, zachowanie zwieraczy możliwe jest u 50 proc. chorych, a jeżeli odległość guza od odbytu wynosi powyżej 5 cm, to można je zachować u 95 proc. chorych - wyjaśnia prof. M. Nowacki. - Wytworzenie zwieraczy rekomendowane jest natomiast tylko u tych pacjentów, którzy są silnie zmotywowani".
Obecnym standardem leczenia nowotworów jelita grubego jest połączenie leczenia chirurgicznego z leczeniem adiuwantowym, tj. radioterapią i/lub chemioterapią. 30 marca br. do zarejestrowanych w UE chemioterapeutyków stosowanych w pooperacyjnym leczeniu uzupełniającym u chorych z rakiem okrężnicy dołączyła kapecytabina (Xeloda) - doustny prekursor 5-fluorouracylu. Raport z dużego, międzynarodowego badania (z udziałem polskich badaczy) porównującego skuteczność klasycznego leczenia z wykorzystaniem fluorouracylu i leukoworyny z leczeniem preparatem Xeloda u chorych z rakiem okrężnicy ukaże się wkrótce na łamach New England Journal of Medicine (praca została przyjęta do druku 16 marca). "W grupie pacjentów leczonych kapecytabiną uzyskano korzystniejsze wartości czasu wolnego od nawrotu nowotworu oraz ogólnej liczby przeżyć. Zaobserwowano także istotne statystycznie różnice w profilu bezpieczeństwa obu terapii - u pacjentów otrzymujących preparat Xeloda mniej było biegunek, zapaleń błon śluzowych, nudności i wymiotów oraz mniej wyłysień. W grupie tej stwierdzono więcej zespołów dłoń-stopa, jest to jednak powikłanie dosyć łatwe do opanowania" - podsumowuje badanie prof. M. Nowacki.

Schematy terapii trójlekowej

W leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego w ostatnich latach zaszły duże zmiany. Wyczerpującego przeglądu współczesnych metod terapii systemowej dokonali autorzy prac opublikowanych na łamach: New England Journal of Medicine (luty 2005, 352: 476-487) oraz The Oncologists (kwiecień 2005, 10: 250-261).
Najstarszym, dotychczas powszechnie stosowanym w tej chorobie lekiem jest 5-fluorouracyl (FU). Mechanizm jego działania polega na inhibicji syntazy tymidylanowej - enzymu uczestniczącego w syntezie nukleotydów. Fluorouracyl zazwyczaj podaje się z leukoworyną (kwasem folinowym, LV, FA), która stabilizuje związanie leku z syntazą, dzięki czemu wzmaga jego działanie cytostatyczne. Poprawę skuteczności leczenia można uzyskać poprzez modulację biochemiczną leku lub wydłużenie wlewu.
Od kilku lat do schematu leczenia FU+FA dołączyć można trzeci składnik - irinotekan (Camptostar) lub oksaliplatynę (Eloxatin), a leczenie trójlekowe wydaje się skuteczniejsze niż terapia dwulekowa. Irinotekan (kamptotecyna 11, CPT-11) jest półsyntetyczną pochodną naturalnego alkaloidu - kamptotecyny. Poprzez zablokowanie topoizomerazy I, która bierze udział w replikacji i transkrypcji DNA, irinotekan doprowadza do fragmentacji DNA i śmierci komórki. Oksaliplatyna jest pochodną platyny trzeciej generacji, indukującą apoptozę komórki poprzez tworzenie wiązań krzyżowych w obrębie DNA. Skuteczność przeciwnowotworowa oksaliplatyny została potwierdzona w badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem linii komórek ludzkich, także w przypadkach oporności na cisplatynę i karboplatynę.
Wyniki amerykańskiego wieloośrodkowego badania porównującego skuteczność i bezpieczeństwo trzech modeli leczenia skojarzonego pierwszego rzutu u chorych z nieoperacyjnym rakiem jelita grubego z wykorzystaniem irinotekanu lub oksaliplatyny opublikowano w styczniu ubiegłego roku (J. Clin. Oncol. 2004, 22: 23-30). 795 pacjentów uczestniczących w badaniu przydzielono do trzech grup - pierwsza otrzymywała irinotekan, fluorouracyl we wstrzyknięciu dożylnym i leukoworynę (schemat IFL), druga oksaliplatynę, fluorouracyl we wlewie ciągłym i leukoworynę (FOLFOX), a trzecia irinotekan i oksaliplatynę (IROX).
Zdecydowanie najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów leczonych według schematu FOLFOX - średni czas do progresji choroby wynosił w tej grupie 8,7 miesiąca (w grupie IFL 6,9 miesiąca, w grupie IROX 6,5 miesiąca), a średni czas przeżycia 19,5 miesiąca (w grupie IFL 15 miesięcy, w grupie IROX 17,4 miesiąca). Działania niepożądane towarzyszące wszystkim schematom leczenia były porównywalne. Chociaż autorzy sugerują wdrożenie leczenia oksaliplatyną w połączeniu z fluorouracylem i leukoworyną jako terapii standardowej u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, otrzymane przez nich wyniki są szeroko dyskutowane. Wątpliwości nasuwa m.in. zastosowanie innych wlewów fluorouracylu u pacjentów zakwalifikowanych do różnych ramion badania. Ponadto opublikowane niemal jednocześnie wyniki badania GERCOR nie wykazały statystycznie znamiennych różnic w wartościach czasu przeżycia i czasu wolnego od progresji u chorych otrzymujących irinotekan lub oksaliplatynę w skojarzeniu z fluorouracylem i folinianem w ramach leczenia pierwszej linii (J. Clin. Oncol. 2004, 22: 229-237). W badaniu GERCOR stwierdzono natomiast znacząco korzystniejszy czas do progresji u pacjentów otrzymujących w leczeniu drugiej linii oksaliplatynę w porównaniu z pacjentami, którym podawano irinotekan.
W ubiegłym roku zasygnalizowano możliwość terapii z jednoczesnym wykorzystaniem aż czterech leków, tj. fluorouracylu, folinianu, oksaliplatyny i irinotekanu, lecz na razie w codziennej praktyce klinicznej nie jest zalecane mnożenie leków.

Leczenie molekularnie celowane

Założeniem leczenia celowanego molekularnie jest eliminacja komórek rakowych poprzez ingerencję w szlaki metaboliczne specyficzne dla nowotworu. Do praktyki klinicznej w leczeniu uogólnionego raka jelita grubego wprowadzono już dwa przeciwciała monoklonalne o działaniu ukierunkowanym molekularnie: cetuksymab (CET, Erbitux) blokujący receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i bewacizumab (BEV, Avastin) oddziałujący na naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) i hamujący angiogenezę.
W badaniu klinicznym II fazy, które stało się podstawą rejestracji cetuksymabu, analizowano skuteczność monoterapii tym lekiem oraz terapii skojarzonej cetuksymab+irinotekan u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego opornym na leczenie irinotekanem (N. Engl. J. Med. 2004, 351: 337-345). Ponieważ otrzymane wyniki świadczyły o klinicznie znaczącej aktywności cetuksymabu, w lutym 2004 r. FDA dopuściła lek do obrotu. Jednak wiedza o mechanizmie działania cetuksymabu jest nadal niepełna. W marcu br. doniesiono o uzyskaniu pozytywnej reakcji na leczenie cetuksymabem u pacjentów z opornym na chemioterapię rakiem jelita grubego, charakteryzującym się brakiem ekspresji EGFR w badaniu immunochemicznym (J. Clin. Oncol. 2005, 23: 1803-1810). Oznacza to, że ocena EGFR w guzie pierwotnym nie jest wystarczająca do planowania leczenia z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych.
Bewacizumab został zarejestrowany w USA w styczniu br. na podstawie wyników badania opublikowanych w New England Journal of Medicine (czerwiec 2004, 350: 2335-2342). W badaniu tym u chorych z rakiem jelita grubego z przerzutami otrzymujących bewacizumab wraz z chemioterapią w schemacie IFL uzyskano 30-procentowe zwiększenie przeżywalności w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą chemioterapię - po raz pierwszy udało się w leczeniu paliatywnym osiągnąć 20 miesięcy przeżycia. Ponadto dodanie do chemioterapii bewacizumabu wydłużyło o 70 proc. czas przeżycia wolny od progresji.
Skuteczność kliniczna obu zarejestrowanych przeciwciał monoklonalnych wiąże się jednak z ich dużą toksycznością. Niekorzystny profil bezpieczeństwa jest ważnym elementem, który należy brać pod uwagę przy próbach wprowadzenia metod terapii molekularnie celowanej do codziennej praktyki klinicznej.