Przewlekłe zespoły wieńcowe: jak leczyć w 2019 roku?

W świetle najnowszych wytycznych, leczenie pacjenta z PZW powinno opierać się na lekach redukujących częstość akcji serca (HR) i nadciśnienie tętnicze, czyli beta-adrenolitykach oraz inhibitorach ACE, lekach hipolipemizujących (statyny lub statyny z ezetimibem bądź statyny z ezetimibem i zastrzykami z inhibitora PCSK9) oraz na terapii przeciwpłytkowej/przeciwkrzepliwej. W tej ostatniej stosowane są: kwas acetylosalicylowy lub klopidogrel albo dwa leki przeciwpłytkowe, bądź lek przeciwkrzepliwy lub kwas acetylosalicylowy podawany łącznie z małą dawką riwaroksabanu — 2 x 2,5 mg.

Czteroramienny schemat terapii w przewlekłych zespołach wieńcowych

„Można obrazowo powiedzieć, że optymalne leczenie w PZW opiera się na czterech ramionach kwadratu. Stosowanie wchodzących w jego skład leków redukuje zdarzenia sercowo-naczyniowe i zmniejsza ryzyko ich wystąpienia. Optymalny dobór leku w zakresie leczenia przeciwpłytkowego/przeciwkrzepliwego bazuje na kwasie acetylosalicylowym (ASA), choć dla niektórych pacjentów wskazany jest klopidogrel. Badanie COMPASS pokazało natomiast bardzo interesującą opcję leczenia przewlekłego w kombinacji: ASA 100 mg plus riwaroksaban w dawce 2 x 2,5 mg. Jeśli chodzi o statyny, to w 2019 r. należy brać  pod uwagę właściwie tylko atorwastatynę i rosuwastatynę. Spośród beta-adrenolityków i inhibitorów ACE postawiłbym na leki trzeciej generacji, zwłaszcza poprawiające funkcję śródbłonka i stymulujące wytwarzanie tlenku azotu” — mówi prof. Krzysztof J. Filipiak z I Katedry i Kliniki Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) i beta-adrenolityki to dwie najczęściej stosowane w Polsce grupy leków hipotensyjnych. Najmłodszym lekiem w grupie ACE-I jest zofenopril, natomiast „beniaminkiem” w grupie β-adrenolityków, zarazem najszybciej rosnącym pod względem przepisywanych recept, jest nebiwolol.

Wyróżniający się β-adrenolityk III generacji

W ocenie prof. Filipiaka, jeszcze do niedawna uważało się, że do leków III generacji zalicza się także karwedilol. „Dzisiaj zaczynamy rewidować ten pogląd, gdyż właściwości plejotropowe posiada jedynie nebiwolol i w związku z tym tylko on pozostał w grupie leków III generacji. Znalazło to odzwierciedlenie w amerykańskich wytycznych hipertensjologicznych z 2017 r. Karwedilol i labetalol są tam klasyfikowane łącznie jako beta-adrenolityki niekardioselektywne z aktywnością alfa-beta. Natomiast jako beta-adrenolityk kardioselektywny wazodylatacyjny, jedyny przedstawiciel III generacji jest wymieniany tylko nebiwolol. Co interesujące, Amerykanie dopuszczają stosowanie tego leku w maksymalnej dobowej dawce aż 40 mg. Dlaczego? Bo im więcej nebiwololu pacjent otrzymuje w ciągu doby, tym bardziej działamy plejotropowo na śródbłonek i tym bardziej uwalnia się tlenek azotu” — podkreśla prof. Filipiak.

Dodatkowy mechanizm działania farmakologicznego nebiwololu odkryto dopiero w 2008 r. Opisujące to publikacje pokazywały, że jest to działanie wazodylatacyjne (rozszerzające naczynia), śródbłonkowo zależne od tlenku azotu. To sprawia, że lek w nieco mniejszym stopniu zwalnia czynność serca, ale za to bardzo istotnie zmniejsza całkowity opór obwodowy.

„Nebiwolol okazał się mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: prawoskrętnego (D-nebiwolol) i lewoskrętnego (L-nebiwolol). D-nebiwolol to klasyczny beta-adrenolityk, wysoce kardioselektywny, czyli wybiórczo hamujący receptor beta-1. Jego wybiórczość jest tak duża, że na ogół dobrze tolerują go także pacjenci z astmą oskrzelową czy przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Za działanie wazodylatacyjne nebiwololu odpowiada natomiast drugi enancjomer L-nebiwolol. Ta lewoskrętna forma nie jest beta-adrenolitykiem, ale beta-mimetykiem powodującym pobudzenie receptorów β-3. Receptory te są usadowione na powierzchni komórek śródbłonka i komórek mięśniówki gładkiej i właśnie tam są pobudzane przez L-nebiwolol. To powoduje m.in. wzrost aktywności syntazy tlenku azotu, tym samym endogenne generowanie większych jego ilości, przynosząc relaksację mięśni gładkich naczyń i działanie wazodylatacyjne” — wyjaśnia prof. Krzysztof J. Filipiak.

Dodaje, że nebiwolol to jedyny beta-adrenolityk, który wywiera bezpośrednie działanie na śródbłonek, podobnie jak statyna czy inhibitor konwertazy angiotensyny. „Stąd można postawić tezę, że to właśnie te trzy leki są niezbędnym trio, które należy stosować u każdego pacjenta z przewlekłym zespołem wieńcowym” — uważa kardiolog.

Nebiwolol w mniejszym stopniu powoduje też zaburzenia erekcji niż np. bisoprolol. Znalazło to odbicie w konsensusie Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) i w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) o indywidualizacji terapii hipotensyjnej przy zaburzeniach potencji. Lekami pierwszego rzutu są w takiej sytuacji cząsteczki blokujące układ renina-angiotensyna; możliwe jest zastosowanie beta-adrenolityku jako leku drugiego rzutu, ale wówczas należy sięgać wyłącznie po nebiwolol. Stwierdzono, że małe ilości egzogennego siarkowodoru wpływają na poprawę erekcji. „Kilka koncernów farmaceutycznych pracuje obecnie nad lekiem konkurencyjnym do inhibitora fosfodiesterazy typu 5, który miałby poprawiać erekcję w mechanizmie zwiększania stężenia siarkowodoru w ciałach jamistych prącia” — dodaje prof. Filipiak.

Z kolei w pierwszym na świecie podręczniku hipertensjoonkologii (red. Filipiak K.J., Szymański F.M., Szmit S., wydany w 2018 r.) zwrócono uwagę na fakt, że beta-adrenolityki zwiększają aktywność komórek natural killers (NK), które zwalczają komórki nowotworowe. „W związku z tym być może duże dawki nebiwololu mają znaczenie także na tym polu? Można powiedzieć, że jest to lek dedykowany także dla pacjentów i pacjentek kardioonkologicznych” — zaznacza prof. Filipiak.

Zofenopril wygrywa w konfrontacji z ramiprilem?

Zofenopril należy do długo działających, lipofilnych inhibitorów ACE o interesujących właściwościach dzięki obecności w cząsteczce grupy sulfhydrylowej (SH). Udowodniono przeciwoksydacyjne, przeciwzapalne, przeciwniedokrwienne i poprawiające funkcję śródbłonka właściwości leku. Poznane mechanizmy działania wyjaśniają jego wysoką skuteczność w nadciśnieniu tętniczym oraz u chorych z zawałem serca.

„Zofenopril zawdzięcza to uznanie przede wszystkim działaniu typowego inhibitora ACE, ale też jako jedyny długo działający lek z tej grupy wykazuje mechanizmy działania zależne od siarkowodoru (H2S), co stwarza nowe perspektywy jego zastosowania” — podkreśla prof. Filipiak.

Siarkowodór egzogenny powoduje wazodylatację, ma efekt hipotensyjny, poprawia czynność śródbłonka — prawdopodobnie w mechanizmie wzrostu aktywności endotelialnej syntazy tlenku azotu. „Wykazano, że zmniejsza to uszkodzenie pozawałowe, uczestniczy w tzw. procesach preconditioningu, czyli mechanizmu endoprotekcyjnego, zwanego hartowaniem przez niedokrwienie (wzbudzaniem naturalnej odporności na uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne mięśnia sercowego)” — tłumaczy prof. Krzysztof J. Filipiak.

Czy dodatkowy, plejotropowy mechanizm działania zofenoprilu mógłby dawać jakieś dodatkowe korzyści? „Dowód kliniczny, popierający tę tezę, pochodzi z randomizowanego, prospektywnego, podwójnie zaślepionego badania head-to-head, w którym zofenopril skonfrontowano z ramiprilem. Okazało się, że roczna śmiertelność oraz hospitalizacje z powodów sercowo-naczyniowych były częstsze u chorych, którzy wylosowali ramipril. Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych była rzadsza w grupie, która wylosowała zofenopril” — przytacza wyniki badania SMILE-4 prof. Filipiak. Badanie SMILE-4 było inicjowane nie przez przemysł farmaceutyczny, ale przez grupę kardiologów z Uniwersytetu w Bolonii, pod kierownictwem prof. Claudio Borghi.

Najnowsze analizy badania SMILE-4, publikowane w ostatnich latach, wskazują np., że w podgrupie pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym krzywa przeżycia była lepsza w przypadku stosowania zofenoprilu niż ramiprilu. W grupie leczonej zofenoprilem odnotowano 52-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny. Inna z analiz badania SMILE-4 objęła także pacjentów z podwyższoną glikemią na czczo i również w tej grupie zofenopril okazał się lepszy od ramiprilu, gdyż dawał 69 proc. mniej zgonów i prawie 80 proc. mniej hospitalizacji sercowo-naczyniowych.

„To dlatego w nowych wytycznych PTNT wskazano zaledwie 3 inhibitory ACE, które powinny być stosowane przy współistnieniu nadciśnienia tętniczego i niedokrwienia mięśnia sercowego. Są to: perindopril na podstawie badania EUROPA, ramipril na podstawie badania HOPE i zofenopril na podstawie badania SMILE-4. Gdyby się nad tym głębiej zastanowić, to dzięki badaniu SMILE-4 mamy dowód, że zofenopril jest lepszy od ramiprilu, a więc być może wskazanie to powinno być ograniczone do 2 inhibitorów ACE: perindoprilu i zofenoprilu. Może słuszniejszym podejściem byłoby wskazanie w tej podgrupie pacjentów dwóch inhibitorów konwertazy angiotensyny, a nie trzech?” — zastanawia się prof. Krzysztof J. Filipiak.