Prof. Rutkowski: program lekowy dla chorych na czerniaka daje dużą autonomię onkologowi

Program lekowy B.59 jest jednym z najlepiej zaprojektowanych programów lekowych w polskiej onkologii. To przede wszystkim zasługa ogromnej pracy ekspertów zajmujących się diagnozowaniem i leczeniem zaawansowanych i nieoperacyjnych czerniaków. Co przesądza o wyjątkowości tego programu?

Minęły już ponad dwa lata, od kiedy program lekowy B.59 nabrał obecnego kształtu. We wrześniu 2020 r. wprowadziliśmy do niego istotne zmiany, które poszerzyły dostęp do skutecznych metod terapeutycznych, ale także pozwoliły na stosowanie leczenia w sposób bardziej „elastyczny” — dopasowanych do indywidualnych potrzeb pacjenta m.in. daje możliwość pełnej reindukcji inhibitorów BRAF i MEK, co jest niezwykle istotne dla poprawy tolerancji i skuteczności leczenia.. Odpowiadając na pytanie, dlaczego program lekowy jest wyjątkowy, trudno mi wymienić jedną cechę, która o tym przesądza. Przede wszystkim należy podkreślić, że był to pierwszy program lekowy w polskiej onkologii, który tak dobrze odpowiadał na potrzeby pacjentów, ale także klinicystów. Dzięki innowacyjnym lekom dostępnym w tym programie, możemy powiedzieć, że nasi pacjenci, nawet z nowotworami w zaawansowanym stadium, są leczeni przewlekle i osiągają wieloletnie przeżycia.

W naszym programie są dostępne wszystkie opcje terapeutyczne, zarówno z zakresu immunoterapii, jak i leków ukierunkowanych molekularnie na obecność mutacji w genie BRAF. Te metody terapii zostały w wytycznych NCCN (National Comprehensive Cancer Network) oraz ESMO (European Society for Medical Oncology) zakwalifikowane do kategorii pierwszej leczenia systemowego. Program pozwala także na stosowanie terapii adjuwantowej (uzupełniającej) w postaci immunoterapii lub leczenia ukierunkowanego molekularnie u chorych leczonych operacyjnie, u których istnieje wysokie ryzyko nawrotu choroby nowotworowej (dotyczy ono ok. 30 proc. pacjentów z czerniakami w III stopniu zaawansowania leczonych chirurgicznie).

Wracając do pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania, gdy konieczne jest zastosowanie leczenia systemowego — program lekowy pozwala nam na dokonanie wyboru: czy u chorego wprowadzimy immunoterapię, czy leczenie celowane (ukierunkowane molekularnie). Nie ma jednej zasady, wskazującej na to, która z metod terapii powinna być zastosowana w I linii leczenia, dobieramy ją do indywidualnej sytuacji pacjenta. Terapie ukierunkowane molekularnie stosujemy szczególnie u chorych z masywnymi zmianami nowotworowymi, u których obserwujemy gwałtowny rozwój choroby.

Najważniejszym warunkiem zastosowania leczenia ukierunkowanego molekularnie jest jednak stwierdzenie u chorego mutacji V600 w genie BRAF. Ordynując pacjentowi leki, bierzemy także pod uwagę ryzyko wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych. Dzięki temu, że w programie B.59 mamy dostęp do wielu opcji terapii, możemy wybierać nie tylko pomiędzy immunoterapią i leczeniem celowanym, ale także między poszczególnymi kombinacjami lekowymi w danej grupie terapeutycznej.

Jakie przeciwciała monoklonalne oraz leki celowane są obecnie stosowane w leczeniu chorych na czerniaka i według jakich wskazań?

Immunoterapia w postaci przeciwciał monoklonalnych (inhibitorów anty-CTLA4, PD-1 i PD-L1) blokuje sygnały pochodzące z punktów kontrolnych układu odpornościowego i ogranicza rozwój choroby nowotworowej. Obecnie w leczeniu chorych na czerniaka są dostępne trzy przeciwciała monoklonalne: niwolumab, pembrolizumab oraz ipilimumab. Zgodnie z najnowszymi wynikami badań klinicznych dotyczących skuteczności terapii czerniaka, pembrolizumab stosowany jest w monoterapii, a ipilimumab jedynie w połączeniu z niwolumabem. Dawniej ipilimumab także był używany w monoterapii — jako pierwszy lek immunokompetentny, którego zastosowanie wiązało się z istotnym wydłużeniem życia chorych na zaawansowane czerniaki.

Jeśli chodzi o leczenie celowane (ukierunkowane molekularnie), to może być ono zastosowane tylko u chorych, u których występuje mutacja w genie BRAF. Kandydatami do leczenia są jednocześnie pacjenci z wysokim stężeniem dehydrogenazy mleczanowej (LDH), a także z dużą liczbą przerzutów, np. do kości i wątroby, ale też z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Badanie potwierdzające lub wykluczające obecność wspomnianej wcześniej mutacji BRAF, warunkującej możliwość podania terapii celowanej, jest dziś standardem w diagnostyce zaawansowanych czerniaków.

Wiedząc, czy chory jest nosicielem mutacji, klinicyści mogą nie tylko lepiej dobierać terapię do jego indywidualnych potrzeb, ale także przewidywać przebieg choroby nowotworowej. Nasze wieloletnie doświadczenia pokazują, że u chorych z mutacją BRAF proces nowotworowy jest agresywniejszy, charakteryzuje się także bardziej dynamicznym przebiegiem. Wyższe jest też u nich ryzyko zgonu z powodu choroby nowotworowej.

Jeśli chodzi o terapie dostępne w programie lekowym B.59, to obecnie dysponujemy trzema kombinacjami inhibitorów BRAF i MEK. Najstarsza z nich to połączenie wemurafenibu z kobimetynibem, kolejna: dabrafenibu z trametynibem i najnowsza — enkorafenibu z binimetynibem. Poszczególne terapie różnią się od siebie pod względem skuteczności leczenia, co potwierdzają badania kliniczne oraz nasze obserwacje. Różnice są widoczne także w profilach bezpieczeństwa kombinacji inhibitorów BRAF/MEK.

Jak zapisy programu lekowego B.59, po ponad 2 latach funkcjonowania w obecnym kształcie, sprawdziły się w praktyce klinicznej? Które z nich są najbardziej użyteczne?

Program lekowy B.59 daje przede wszystkim bardzo dużą autonomię onkologowi prowadzącemu leczenie pacjenta. Wiemy, że w różnych programach lekowych na przestrzeni ostatnich lat pojawiały się zapisy mocno ograniczające decyzyjność lekarza prowadzącego. W przypadku programu lekowego B.59 udało nam się takich ograniczeń uniknąć, a lekarz jest w stanie zaprojektować strategię leczenia, biorąc pod uwagę indywidualne potrzeby chorego i swoje doświadczenia związane ze skutecznością i bezpieczeństwem terapii. Ten program pozwala nam przede wszystkim w wielu sytuacjach klinicznych stosować różne rozwiązania, które ułatwiają pracę w codziennej praktyce, ale wpływają także na jakość życia naszych chorych i bezpieczeństwo leczenia.

Stosując np. wspomniane wcześniej leki immunokompetentne, możemy skorzystać z tzw. wakacji terapeutycznych. W praktyce oznacza to, że u chorych, u których uda nam się utrzymać na wiele miesięcy dobry efekt terapeutyczny leków, możemy to leczenie na pewien czas odstawić. Co przy takich wakacjach terapeutycznych zyskuje chory? Przede wszystkim poprawia się jego jakość życia, ograniczone zostają działania niepożądane stosowanego leczenia. To szczególnie ważne w przypadku immunoterapii, która choć jest leczeniem bardzo skutecznym, to może wiązać się z wieloma działaniami niepożądanymi, szczególnie, jeśli jest stosowana w postaci kombinacji lekowej. Ponadto zastosowanie takich wakacji terapeutycznych to oszczędność dla systemu opieki zdrowotnej — chory w tym czasie nie otrzymuje leków, ale też nie musi być hospitalizowany.

Jak już wspominałem, w przypadku leczenia ukierunkowanego molekularnie (celowanego), w programie lekowym są dostępne 3 kombinacje inhibitorów BRAF/MEK. Możliwość skorzystania z różnych opcji terapeutycznych daje nam wybór terapii nie tylko na początku ścieżki leczenia, ale także w czasie prowadzenia terapii.

Jeśli pierwsza z zastosowanych kombinacji powoduje występowanie działań niepożądanych, nieakceptowalnych dla pacjenta czy też zagrażających jego zdrowiu, wówczas klinicysta dzięki zapisom programu lekowego może zmienić terapię na inne połączenie, dostępne w programie lekowym. Podobne możliwości pojawiają się, jeśli stosowana u pacjenta kombinacja inhibitorów BRAF/MEK przestanie działać. Wówczas zapisy programu lekowego pozwalają na ponowne zastosowanie leczenia ukierunkowanego molekularnie (tzw. ang. rechallenge).

Trzeba przyznać, że są to niezwykle praktyczne zapisy. Nasze doświadczenia pokazują, że zarówno w przypadku immunoterapii, jak i leczenia ukierunkowanego molekularnie działania niepożądane mogą się pojawiać. Jeśli chodzi o leczenie celowane, działania te są zawsze odwracalne, ale często znacząco wpływają na jakość życia chorych. Szczególnie przy zastosowaniu starszych kombinacji lekowych, pacjenci często skarżą się na występujące u nich nudności, wymioty, biegunki. Może pojawić się także fototoksyczność czy zmiany skórne w postaci zaczerwienienia, ale także zmian grudkowo-plamistych czy grudkowo-krostkowych (trądzikopodobnych). Innym działaniem niepożądanym, z którym musieliśmy się mierzyć w ostatnich latach, było występowanie wysokich gorączek po zastosowaniu kombinacji dabrafenibu i trametynibu.

W dobie zapadalności na COVID-19 musieliśmy wykonywać u chorych testy w kierunku zakażenia koronawirusem, co było szczególnie uciążliwe na początku pandemii. W ostatnich tygodniach znów mierzymy się z falą zachorowań nie tylko na COVID-19, ale także na grypę czy infekcje wywołane wirusem RSV, zatem temat związany z różnicowaniem przyczyny występowania gorączki stał się ponownie aktualny.

Czy możemy dziś wskazać terapię ukierunkowaną molekularnie, która jest najbezpieczniejsza dla chorych na czerniaka?

Trudno jednoznacznie wskazać, która z dostępnych w programie lekowym terapii będzie najlepiej tolerowana przez konkretnego chorego. Dane pochodzące z badań klinicznych i nasze doświadczenia pokazują, że terapia połączeniem wemurafenibu z kobimetynibem wiąże się z występowaniem największej liczby działań niepożądanych. Jest to też najstarsza terapia celowana dostępna w programie lekowym, coraz rzadziej wybierana przez klinicystów.

Po dwóch latach naszych doświadczeń z lekami aktualnie dostępnymi w programie wydaje się, że najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa wykazuje najnowsza kombinacja — połączenie enkorafenibu z binimetynibem. Nawet jeśli u chorych pojawią się niepokojące objawy związane ze stosowaniem tych leków, to po dwóch latach doświadczeń potrafimy sobie z tym poradzić. Najczęściej wystarczająca jest redukcja dawki leków, na co także pozwalają zapisy programu lekowego. Niezwykle rzadko zdarza się, aby leczenie musiało być przez nas całkowicie odstawiane z powodu nieakceptowalnej toksyczności.

Omawiane połączenie charakteryzuje się także wysoką skutecznością zarówno w odniesieniu do mediany czasu do progresji choroby, jak i czasu całkowitego przeżycia chorych. Jest to ważne także w przypadku pacjentów, u których w badaniach obrazowych zostały potwierdzone zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym. Wyniki badania COLUMBUS wskazują, że mediana przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku tej kombinacji wynosiła 15 miesięcy, natomiast mediana przeżycia całkowitego 33 miesiące. Są to dane pochodzące z pięcioletnich obserwacji.

Czy możliwość ponownego zastosowania terapii BRAF/MEK daje klinicystom w praktyce kolejną linię leczenia systemowego u chorych z obecnością mutacji BRAF?

Tak, faktycznie jest to kolejna linia leczenia, stąd rechallenge jest bardzo często wykorzystywanym przez nas narzędziem w codziennej praktyce. Co więcej, inhibitory BRAF/MEK możemy wprowadzić także po niepowodzeniu uzupełniającej immunoterapii. W ostatnim czasie zostało opublikowane bardzo ważne doniesienie polskich badaczy pt. „Ponowne zastosowanie (rechallenge) inhibitorów anty-BRAF i anty-MEK po progresji na immunoterapii u pacjenta z rozpoznaniem uogólnionego czerniaka”. Wykazane w tym dokumencie wyniki prowadzonych badań potwierdzają skuteczność takiego postępowania.

A jak sami pacjenci oceniają program lekowy B.59?

Dostępne w ramach programu lekowego B.59 terapie są zgodne z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej oraz Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. Nie odbiegają one od standardów terapii stosowanych w innych krajach europejskich. Jeszcze 10-12 lat temu pacjent, który słyszał diagnozę „zaawansowany czerniak”, dowiadywał się, że zostało mu zaledwie kilka miesięcy życia. Najczęściej spędzał je na oddziale szpitalnym, zmagając się z ogromnymi dolegliwościami bólowymi.

Obecnie nie boję się użyć stwierdzenia, że czerniak stał się chorobą przewlekłą, która może być skutecznie leczona przez wiele lat. W naszej klinice mamy już coraz większą liczbę pacjentów, którzy są leczeni przez 5, a nawet 10 lat. Co ważne, nasi chorzy czują się bardzo dobrze, część z nich jest nadal aktywna zawodowo, społecznie. Dzięki temu, że mamy tak szeroki dostęp do opcji terapeutycznych, gdy pojawia się u nich progresja choroby, korzystamy ze wspomnianych wcześniej narzędzi — zmieniamy metodę terapii lub stosowaną kombinację i ograniczamy ten rozwój.

Oczywiście, nie wszystkich chorych udaje nam się ocalić, ale obecnie zdecydowanie większa grupa naszych pacjentów osiąga wieloletnie przeżycia. Jeszcze jedną ważną i pozytywną cechą programu lekowego B.59 jest to, że są w nim leki w formie doustnej, których stosowanie jest bardzo wygodne dla chorego. Jest to forma podania, która dotyczy jedynie inhibitorów BRAF/MEK, więc leków dedykowanych chorym na czerniaka z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF, niemniej jednak stanowi ona bardzo ważną opcję dla pacjentów, którzy z jakichś powodów nie chcą lub nie mogą przyjmować leków w postaci wlewów.

Immunoterapię stosuje się w leczeniu chorych na czerniaka w Polsce już od ponad 10 lat. Do niedawna uważano ją za najskuteczniejszą metodę leczenia, która zawsze powinna być stosowana w pierwszej linii. Czy obecnie onkolodzy podtrzymują to stanowisko?

Immunoterapia, jak wcześniej wspominałem, stanowi wciąż przełom w leczeniu chorych na czerniaka, jak i wiele innych zaawansowanych nowotworów. Należy jednak zauważyć, że leczenie celowane, szczególnie u pacjentów, u których wykrywamy określone mutacje genetyczne (takie jak w czerniaku mutacja V600E w genie BRAF), także jest metodą skuteczną, niekiedy nawet skuteczniejszą niż immunoterapia.

Mówiąc o wyborze I linii leczenia chorego na czerniaka z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF, musimy odpowiedzieć sobie na pytanie, z jaką sytuacją kliniczną mamy do czynienia w jego przypadku. Jeżeli pacjent jest w złym stanie ogólnym, z masywną zmianą nowotworową, a choroba szybko u niego postępuje, to ewidentnie jest on kandydatem do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Kandydatem do takiego leczenia jest także pacjent, u którego przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego stwierdza się ciężką chorobę autoimmunologiczną, jak również chory z dużą liczbą przerzutów, w tym do OUN.

Należy zatem stwierdzić, że zarówno immunoterapia, jak i leki ukierunkowane molekularnie mogą z powodzeniem być stosowane w I linii leczenia zaawansowanego czerniaka u chorych z mutacją BRAF. Wybór metody leczenia zależy od stanu pacjenta, doświadczeń klinicysty, ale także akceptacji danego postępowania przez chorego.

Mówiliśmy o zaletach programu lekowego B.59, a czy w najbliższym czasie powinniśmy spodziewać się istotnych zmian w zapisach tego programu, które mogłyby wpłynąć na rokowania pacjentów lub pracę klinicystów?

Nie wydaje się, aby na horyzoncie pojawiały się przełomowe doniesienia dotyczące leczenia chorych na czerniaka, które przesądzałyby o konieczności wprowadzenia zmian w programie lekowym B.59. Aczkolwiek wciąż na takie doniesienia czekamy. W ostatnich miesiącach w Europie dokonano rejestracji jednego z leków w leczeniu adjuwantowym na wcześniejszej linii terapii (stopień II). Jeśli dojdzie do refundacji tego leku w naszym kraju, to oczywiście pojawi się także konieczność zmian zapisów programu B.59.

Cały czas trwają także badania nad nowymi terapiami, które, mam nadzieję, będziemy mogli w przyszłości wykorzystywać w leczeniu czerniaka. Badane są dostępne i znane nam już leki w nowych kombinacjach, jak i całkiem nowe terapie.

Dziś wiele mówiliśmy o kombinacji enkorafenibu z binimetynibem, dlatego mogę zdradzić, że obecnie w Klinice Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w Warszawie prowadzimy badanie kliniczne III fazy, w którym oceniamy skuteczność tego połączenia w leczeniu adjuwantowym u chorych na czerniaka w stopniu zaawansowania IIB i IIC z obecnością mutacji BRAF. Jest to międzynarodowe badanie, prowadzone wspólnie z grupą czerniaka Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC). Trwa także badanie kliniczne, w którym oceniamy połączenie wspomnianych inhibitorów BRAF/MEK z immunoterapią u chorych na przerzutowego czerniaka.