Dłuższa hormonoterapia jest skuteczniejsza

Przypuszczenie to potwierdziły wyniki dwóch dużych randomizowanych badań klinicznych (po 7 tys. chorych z wczesnym stadium raka piersi z ekspresją receptorów steroidowych) — ATLAS i aTTom. 

Badanie ATLAS wykazało znamienne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka nawrotu o prawie 4 proc. i zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z powodu raka piersi o prawie 3 proc. przy zastosowaniu przedłużonej do 10 lat hormonoterapii tamoksyfenem w porównaniu ze standardową hormonoterapią trwającą 5 lat. W badaniu aTTom również wykazano znamienną korzyść w zakresie zmniejszenia bezwzględnego ryzyka nawrotu (4 proc.), zgonu z powodu raka piersi (3 proc.) i zgonu w ogóle (1 proc.) w przypadku stosowania tamoksyfenu przez 10 lat. 

„Mając na uwadze te wyniki, jak również aktualne wytyczne St. Gallen, przedłużona hormonoterapia jest opcją, o której należy pamiętać, szczególnie w przypadku chorych z grupy wysokiego ryzyka nawrotu, z dużym wyjściowo guzem, z zajętymi węzłami chłonnymi. Takie postępowanie jest wtedy jak najbardziej uzasadnione — mówi prof. Wysocki. — Możemy się jednak spodziewać, że po odstawieniu trwającej 10 lat hormonoterapii nawroty będą się pojawiały”. 

Zdaniem profesora, warto pamiętać, że tamoksyfen charakteryzuje się wewnętrzną aktywnością estrogenową, delikatnie stymuluje receptor estrogenowy. „Ma to niekorzystny wpływ z punktu widzenia powikłań, do których należy m.in. zwiększone ryzyko wystąpienia raka endometrium, i pod tym kątem należy ściśle kontrolować chore. Jednocześnie już w 2005 r. wykazano w dużych analizach retrospektywnych badań nad tym lekiem, że ta wewnętrzna aktywność agonistyczna ma z kolei bardzo korzystny wpływ na układ kostny u pacjentek po menopauzie. W tej grupie chorych tamoksyfen zmniejsza tempo utraty masy kostnej, do tego bardzo korzystnie działa na śródbłonek naczyń. Jeżeli chodzi o zmniejszanie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jego efekt jest porównywany z działaniem statyn. Można powiedzieć, że to bardzo subtelna hormonalna terapia zastępcza o udowodnionej skuteczności przeciwnowotworowej” — dodaje prof. Wysocki.

Regulacja cyklu komórkowego

Stwierdzono, że zablokowanie cykli komórkowych zależnych od kinaz CDK4/6 może poprawić efektywność hormonoterapii. „Trudno określić, czy jest to chemioterapia, terapia celowana, a może w pewnym zakresie hormonoterapia. Cykl komórkowy jest regulowany przez szereg cyklin i kinaz cyklinozależnych (ang. cyclin-dependent kinase, cdk ). Na te elementy regulujące wpływają różne czynniki. Zastosowanie inhibitorów CDK4/6 pozwala zablokować proces cyklu komórkowego i uzyskać kontrolę choroby nowotworowej odbudowując mechanizm hamujący” — wyjaśnia prof. Wysocki. 

W dwóch dużych badaniach oceniano skuteczność palbocyklibu (INH CDK4/6) w skojarzeniu z hormonoterapią letrozolem vs samodzielna hormonoterapia u pomenopauzalnych chorych na hormonozależnego raka piersi. Wykazano, że zastosowanie palbocyklibu z letrozolem powoduje znamienną poprawę rokowania w zakresie czasu wolnego od progresji (różnica w medianach na poziomie dwukrotności, 20 vs 10 miesięcy), redukcję względnego ryzyka progresji o 50 proc., nie odnotowano natomiast istotnych różnic w zakresie czasu przeżycia całkowitego.

„W badaniu III fazy PALOMA-1, porównującym palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem vs monoterapia fulwestrantem, uzyskano podobne wyniki: znamienną poprawę rokowania, znamienne zmniejszenie względnego ryzyka progresji (o 70 proc.) przy jednoczasowym zastosowaniu hormonoterapii z efektywnym leczeniem hormonalnym. Wprawdzie były działania niepożądane, ale zawsze leczenie skojarzone jest bardziej toksyczne niż samodzielna hormonoterapia” — mówi prof. Wysocki. 

Palbocyklib został w grudniu 2016 r. dopuszczony w Unii Europejskiej do stosowania u pacjentek z hormonozależnym rozsianym rakiem piersi. 

Lepszy efekt chemioterapii z dwoma lekami anty-HER2 

Kolejny bardzo istotny postęp dotyczy leczenia pacjentek z HER2-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi. Pierwsze wyniki badania CLEOPATRA (HER2 przerzutowy rak piersi, I linia leczenia paliatywnego, 808 chorych) zostały opublikowane w 2012 r. Pokazały one, że skojarzenie docetakselu z trastuzumabem i pertuzumabem, czyli chemioterapii z dwoma lekami anty-HER2, vs standardowa terapia docetakselem i trastuzumabem daje wyraźny wzrost odsetka pozytywnych odpowiedzi, wyraźną poprawę kontroli choroby, wyraźną poprawę rokowania w zakresie zmniejszenia względnego ryzyka progresji o 40 proc. Różnica w medianach czasu wolnego od progresji wyniosła 6 miesięcy. 

W 2014 r. zostały ogłoszone ostateczne wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego chorych leczonych podwójną blokadą HER2 w porównaniu z terapią standardową. Połączenie pertuzumabu i trastuzumabu z docetakselem pozwoliło na wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego o prawie 16 miesięcy (56,6 miesiąca vs 40,8 miesiąca). 

„To są wartości, które w leczeniu paliatywnym chorych na przerzutowe nowotwory rzadko się obserwuje — zmniejszenie względnego ryzyka zgonu o 40 proc. To bardzo duże, niespotykane wcześniej w tym typie nowotworów różnice. Prawie 5-letnia mediana czasu przeżycia całkowitego jest najdłuższym zaobserwowanym dotychczas okresem przeżycia osiągniętym u kobiet chorych na ten agresywny podtyp zaawansowanego raka piersi”.

Pertuzumab jest od 1 lipca 2016 r. dostępny dla polskich chorych na HER2-dodatniego zaawansowanego raka gruczołu piersiowego. Tak więc mamy obecnie dostęp do terapii, która w bardzo istotny sposób poprawiła rokowanie chorych na ten typ nowotworu. 

Immunoterapia w potrójnie ujemnym raku piersi

Potrójnie ujemny rak piersi to nowotwór, z którym jak dotąd medycyna sobie nie radzi. U chorych stosuje się wyłącznie chemioterapię, ponieważ leczenie celowane jest nie w pełni skuteczne, a hormonoterapia — tylko w bardzo rzadkich przypadkach. 

Wydawało się, że immunoterapia nie będzie przynosiła efektu w raku piersi. Jednak badania z pembrolizumabem, nowoczesnym inhibitorem punktu kontrolnego, dają pewne nadzieje. Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2.

Do badania KEYNOTE-012 (faza Ib) zakwalifikowano 32 chore na przerzutowego, potrójnie ujemnego raka piersi. Ponad 20 proc. z nich otrzymało wcześniej więcej niż pięć linii chemioterapii, a prawe 90 proc. było poddanych leczeniu uzupełniającemu (przed- lub pooperacyjnemu). Do badania kwalifikowano wyłącznie chore, u których na co najmniej 1 proc. komórek guza stwierdzono ekspresję receptora PD-1. W grupie 27 chorych poddanych ostatecznie ocenie obiektywne odpowiedzi na leczenie obserwowano u 18,5 proc. U 25,9 proc. pacjentek obserwowano stabilizację choroby. 

„Trwają badania III fazy oceniające różne dostępne obecnie inhibitory punktów kontrolnych. Być może wykażą one, że jest miejsce dla immunoterapii nieswoistej w przypadku raka piersi” — komentuje prof. Wysocki. 

Bisfosfoniany w leczeniu uzupełniającym 

„Od 15 lat trwają badania, które miałyby udowodnić, że zastosowanie bisfosfonianów w leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi, w przypadku nowotworu o bardzo dużej predylekcji do przerzutów do kości, będzie miało znaczenie. Wiele było tych badań w ostatnich latach, dały różne wyniki, jednak brak jednoznacznych konkluzji” — komentuje prof. Wysocki.

W 2015 r. ukazała się metaanaliza EBCTCG, która nie była podsumowaniem wyników poszczególnych badań, lecz zebraniem do jednej bazy indywidualnych danych od ponad 20 tys. chorych. Ocena dotyczyła długości czasu do nawrotu, czasu do pierwszego odległego nawrotu oraz przeżycia całkowitego.

„Metaanaliza pokazała, że w ogólnej populacji chorych leczenie uzupełniające bisfosfonianami nie daje rezultatów. Natomiast gdy zaczęto analizować podgrupy, zaobserwowano korzyść u chorych po menopauzie, przy czym bez znaczenia był wyjściowy stan zaawansowania choroby. Menopauza wydawała się czynnikiem wskazującym populację chorych, u których bisfosfoniany zaczynają działać. Zastosowanie bisfosfonianów u pacjentek po menopauzie dawało bezwzględne zmniejszenie ryzyka nawrotu w kościach o ponad 2 proc. (względne 34 proc.). Nie zaobserwowano istotnych różnic w nawrotach późnych pozakostnych. Stosowanie bisfosfonianów u chorych po menopauzie wiązało się z 17 proc. spadkiem zgonów z powodu raka piersi. To tyle, ile uzyskano, gdy wprowadzano do leczenia uzupełniającego taksany. Ta korzyść nie zależała od zastosowanego bisfosfonianu, statusu hormonalnego, wyjściowego zaawansowania choroby, stosowania czy nie chemioterapii” — wyjaśnia prof. Wysocki. 

Jeszcze przed publikacją wyników wspomnianej metaanalizy w „The Lancet”, panel ekspertów St. Gallen uznawał, że można rozważać stosowanie bisfosfonianów u chorych po menopauzie. „Myślę, że ta publikacja w dobrym czasopiśmie jednoznacznie ugruntowała pozycję tej grupy leków w leczeniu uzupełniającym. I takie zalecenia powinny się wkrótce pojawić” — mówi prof. Wysocki. 

Lekiem, którego zastosowanie można rozważyć w tej grupie chorych, szeroko dostępnym (cena preparatu od 17 zł do 30 zł), o aktywności potwierdzonej we wspomnianej metaanalizie, jest kwas ibandronowy w dawce 150 mg, doustnie przyjmowany raz na miesiąc. Można go zastosować zgodnie z ChPL i zgodnie z danymi wynikającymi z metaanalizy. 

 

Tekst powstał na podstawie wykładu wygłoszonego podczas IV Kongresu Onkologii Polskiej (Łódź, październik 2016 r.).