Podwyższanie stężenia "dobrego" cholesterolu

Wysokie stężenie "złego" cholesterolu LDL wiąże się z rozwojem miażdżycy, odkładaniem się tłuszczu w ścianach naczyń krwionośnych i ich wapnieniem. Dzięki stosowaniu statyn można skutecznie obniżać poziom cholesterolu LDL, co z kolei ma ogromne znaczenie w profilaktyce chorób serca i naczyń krwionośnych.
Z opracowywaniem leku, który wybiórczo podwyższałby stężenie "dobrego" cholesterolu HDL, wiąże się duże nadzieje na dalsze zwiększenie możliwości zapobiegania miażdżycy. Wysokie stężenie cholesterolu tej frakcji chroni przed chorobami serca i naczyń krwionośnych poprzez zwiększenie transportu zwrotnego cząsteczek cholesterolu z blaszek miażdżycowych w ścianach naczyń.
Dotychczas jednak wyprodukowanie takich leków okazywało się dla firm farmaceutycznych zbyt skomplikowane. W grudniu 2006 r. koncern Pfizer musiał przerwać prace nad lekiem o roboczej nazwie torcetrapib ze względu na wystąpienie działań niepożądanych.

Tropem torcetrapibu

Wprawdzie torcetrapib był w stanie podwyższyć poziom cholesterolu HDL nawet o 60-70 proc., ale badanie ILLUMINATE wykazało, że pacjenci losowo wybrani do terapii torcetrapibem jako dodatkiem do atorwastatyny narażeni byli na większe ryzyko pojawienia się problemów ze strony układu krwionośnego i większe ryzyko zgonu niż pacjenci, którzy otrzymywali tylko atorwastatynę. Pfizer, nie mając innego wyjścia, musiał wstrzymać prace nad preparatem, co kosztowało koncern około miliarda dolarów.
Mechanizm działania torcetrapibu polega na zmniejszeniu aktywności proteiny CETP, która przenosi cholesterol z cząsteczek frakcji HDL do LDL. Po fiasku torcetrapibu oszacowano, że perspektywy dla blokerów CETP opracowywanych przez inne firmy nie są wystarczająco obiecujące.
Ostatnio jednak naukowcy ponownie zaczęli rozważać możliwość podążania tym tropem. Należy tylko rozstrzygnąć kwestię, co dokładnie wywołuje niepożądane działania torcetrapibu. Podejrzewa się, że blokowanie CETP mogło spowodować przekształcenie się cholesterolu HDL w substancję szkodliwą. Spekulacje dotyczyły również tego, że torcetrapib wykazywał niepożądany wpływ na inne funkcje fizjologiczne, które nie miały nic wspólnego z blokowaniem CETP.
Zdaniem Andersa G. Olssona, emerytowanego profesora uniwersytetu w Linköping, specjalisty w zakresie cholesterolu, dużo przemawia za drugą hipotezą. "Z dotychczasowych badań wynika, że nowe blokery CETP, będące obecnie w fazie opracowywania, nie powodują skutków ubocznych związanych np. z ciśnieniem krwi lub zmianami w ścianach naczyń krwionośnych, co jest prawdopodobną przyczyną występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania torcetrapibu" - mówi Anders G. Olsson.
W styczniu 2008 r. przedsiębiorstwo Roche ogłosiło, że w tym roku nadal będzie prowadzić prace nad blokerem CETP R1658 w trzeciej fazie badań. Również firma MSD planuje trzecią fazę badań swojego blokera CETP, anacetrapibu.
"Analizy badania ILLUMINATE wykazują, że u pacjentów, u których odnotowano najwyższe poziomy cholesterolu HDL, występowało najmniejsze ryzyko powikłań i problemów ze strony układu krążenia. Efekt działania torcetrapibu był zatem pozytywny, został jednak przysłonięty przez negatywne działania uboczne. Dlatego interesujące byłoby pogłębienie badań w tym kierunku. Po tym, co spotkało torcetrapib, z pewnością wszelkie badania prowadzone będą z wielką ostrożnością" - wyjaśnia Anders G. Olsson.
Profesor Bo Angelin, ordynator Kliniki Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska w Huddinge ma jednak bardziej pesymistyczne zdanie na temat możliwości rozwoju nowych blokerów CETP. "Z radością przyjmuję informacje o nowych badaniach w tej dziedzinie. Przypuszczam jednak, że blokowanie CETP sprawia, iż cząsteczki frakcji HDL stają się grubsze, nie wykazując wpływu na transportowanie i usuwanie cholesterolu z organizmu przez wątrobę i żółć. Oznaczałoby to, że oczekiwany widoczny wpływ na rozwój miażdżycy może nie wystąpić" - mówi Bo Angelin.

A może apolipoproteina?

Trudnością w pracach nad nowymi lekami oddziałującymi na cholesterol frakcji HDL jest to, że funkcje cząsteczek HDL są dużo bardziej złożone i nie tak dobrze poznane, jak cząsteczek LDL.
Najnowsze badania wskazują, że kluczem do efektywnego podwyższenia stężenia cholesterolu HDL może być - w opinii wielu ekspertów - apolipoproteina A1 (ApoA1). Stanowi ona główną część składową cząsteczki HDL, która następnie rozbudowuje się o cholesterol ze ścian naczyń krwionośnych.
"Dzięki zwiększaniu różnymi metodami stężenia ApoA1 transport cholesterolu z blaszek miażdżycowych prawdopodobnie również by się zwiększył. Jest to bardzo obiecująca strategia" - mówi Anders G. Olsson.
W roku 2003 amerykańscy naukowcy dowiedli, że wprowadzenie do organizmu pewnego wariantu ApoA1 zmniejszyło wielkość blaszek miażdżycowych w naczyniach wieńcowych u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW), czyli niestabilnymi skurczami naczyń krwionośnych lub zawałem serca. Niestety, ta metoda leczenia nie jest możliwa do praktycznego wykorzystania, m.in. ze względu na bardzo wysokie koszty.
Duże nadzieje wiąże się natomiast ze związkami o niskiej liczbie molekuł, które mogą zwiększyć wytwarzanie ApoA1 przez organizm. Amerykańskie przedsiębiorstwo biotechnologiczne Resverlogix przedstawiło w listopadzie 2007 r. obiecujące wyniki badań nad zastosowaniem tego typu substancji u małp. Obecnie prowadzone są wczesne badania kliniczne.
Dwa podobne sposoby ingerencji, które jeszcze nie były testowane klinicznie, opierają się na zastosowaniu substancji zmniejszających rozpad ApoA1 w organizmie lub na zwiększeniu transportu zwrotnego cholesterolu ze ścian naczyń krwionośnych do HDL przez makrofagi.

Rekomendacja dla nowego leku

W obecnym arsenale leków przeciw zaburzeniom lipidowym we krwi jest już jeden związek, który znacząco wpływa na cholesterol frakcji HDL. Jest to kwas nikotynowy, znany na rynku farmaceutycznym od ponad 50 lat, ale jego stosowanie było do tej pory znacznie ograniczone ze względu na działania niepożądane. Pacjenci otrzymujący kwas nikotynowy cierpią przede wszystkim na silne zaczerwienienie skóry (tzw. flushing) na początku terapii.
Firma MSD opracowała preparat Cordaptive, który jest kombinacją kwasu nikotynowego (niacyny ER) i nowej substancji o nazwie laropiprant, selektywnie zapobiegającej rozszerzaniu naczyń krwionośnych skóry i pojawieniu się zaczerwienienia. Pod koniec marca br. podczas 57. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Chicago zaprezentowano wyniki trzeciej fazy badań z udziałem 1455 pacjentów z dyslipidemią, w których działanie leku Cordaptive porównano z działaniem preparatu kwasu nikotynowego o nazwie Niaspan (Abbott). Wyniki wskazują, że znacząco mniej pacjentów leczonych preparatem złożonym Cordaptive miało objawy zaczerwienienia skóry (22 proc. wobec 47 proc.) i mniej z nich przerwało leczenie z tego powodu (7 proc. wobec 12 proc.).
Koncern MSD złożył już w stosownych urzędach w UE i USA dokumenty niezbędne do zatwierdzenia stosowania leku Cordaptive. 24 kwietnia firma poinformowała, że preparat uzyskał pozytywną rekomendację europejskiego Komitetu Produktów Medycznych Stosowanych u Ludzi (CHMP), a jego rejestracja spodziewana jest na początku lipca. Cordaptive będzie można stosować u pacjentów z dyslipidemią lub pierwotną hipercholesterolemią w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami.
Bo Angelin pozytywnie odnosi się do prac nad preparatem Cordaptive. Zwraca jednak uwagę, że w praktyce klinicznej już od dawna stosuje się kombinację kwasu nikotynowego z wcześniejszym podawaniem małych dawek kwasu acetylosalicylowego, aby zmniejszyć dolegliwości związane z czerwienieniem skóry. "Pytanie brzmi: czy preparat opracowany przez firmę MSD jest lepszy od tej metody" - podsumowuje Bo Angelin.