Co wykazało badanie PARADIGM-HF

W okresie obserwacji w badaniu PARADIGM-HF sakubitril/walsartan w porównaniu z aktywnym komparatorem, enalaprilem, zmniejszył o 20 proc. ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, na który składały się: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu HF, dalej ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20 proc. i ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 21 proc. W zakresie drugorzędowych punktów końcowych terapia nowym lekiem prowadziła do obniżenia o 16 proc. ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Warto podkreślić, że sakubitril/walsartan znalazł się w wytycznych ESC obok beta-adrenolityków i MRA w klasie I zaleceń przy poziomie wiarygodności danych A dla redukcji ryzyka nagłego zgonu sercowego u pacjentów z HFrEF oraz komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Na podstawie wyników badania PARADIGM-HF Europejska Agencja Leków (EMA) i amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziły w 2015 roku stosowanie leku sakubitril/walsartan w leczeniu pacjentów z objawową przewlekłą HFrEF.

Korzyści z terapii lekiem sakubitril/walsartan dla dodatkowych grup pacjentów

Kolejne badania z lekiem sakubitril/walsartan — TRANSITION i PIONEER-HF — wskazują na korzyści z jego stosowania w szerszej populacji chorych z HFrEF, tj. także u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej manifestacji niewydolności serca, będących przed wypisem oraz w pierwszych miesiącach po wypisie, czyli w okresie vulnerable phase. Ten okres charakteryzuje się wysokim ryzykiem rehospitalizacji z powodu zaostrzeń niewydolności serca, zgonów oraz nadmiernej aktywacji neurohormonalnej.

Wyniki badań TRANSITION oraz PIONEER-HF zostały uwzględnione w stanowisku eksperckim Asocjacji Niewydolności Serca ESC z 2019 roku. Mówi ono, że rozpoczęcie terapii lekiem sakubitril/walsartan można rozważyć zamiast ACEI czy ARB po uzyskaniu stabilności hemodynamicznej pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej manifestacji niewydolności serca (de novo lub zaostrzenie przewlekłej) — w celu poprawy rokowania w okresie krótkoterminowym i dla ułatwienia prowadzenia leczenia (uniknięcie leczenia ACEI z zasadą zwiększania dawek i przełączania na ARNI).

W niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) dotychczas w przypadku żadnej farmakoterapii nie udokumentowano korzyści w postaci redukcji twardych punktów końcowych. Lek sakubitril/walsartan był również zastosowany w populacji z HFpEF w badaniu PARAGON-HF. Podczas tej terapii stwierdzono u uczestników 13-procentową redukcję pierwszorzędowego punktu końcowego, co osiągnęło graniczną istotność statystyczną.

Wyniki analiz punktów drugorzędowych tego badania wskazały na istotne korzyści z terapii lekiem sakubitril/walsartan w porównaniu z walsartanem w poprawie jakości życia chorych, obniżenia klasy NYHA i redukcji zdarzeń nerkowych. Największe korzyści z zastosowania ARNI w badaniu PARAGON-HF odniosły kobiety oraz pacjenci z EF<=57 proc. Wyniki tego badania wskazują zatem na pewne subpopulacje chorych z HFpEF, którzy korzystają z leczenia lekiem sakubitril/walsartan.

Poprawa wydajności pracy serca dzięki inhibitorom SGLT2

Kolejną nową grupą leków, która wydaje się zmienić podejście do leczenia niewydolności serca, są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors, SGLT2 inhibitory). Z uwagi na mechanizm działania związany ze zwiększeniem wydalania glukozy z moczem (glukozurią) poprzez zahamowanie jej zwrotnego transportu w cewce proksymalnej, któremu towarzyszy natriureza, można powiedzieć że jest to grupa nowoczesnych diuretyków. Jednak uzyskana podczas terapii inhibitorami SGLT2 redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych wskazuje na istotne efekty poza działaniem moczopędnym, o charakterze plejotropowym.

Dla inhibitorów SGLT2 postuluje się — wynikające z ich wpływu na hamowanie pompy sodowo-wodorowej — zmniejszenie uszkodzenia serca, hipertrofii, włóknienia, niekorzystnego remodelingu. Leki z tej grupy zmieniają szlak metaboliczny komórki mięśnia sercowego, wykorzystując oksydację bogatszych energetycznie ciał ketonowych zamiast wolnych kwasów tłuszczowych lub glukozy, co poprawia funkcjonowanie i wydajność pracy mięśnia sercowego. Mówi się również o działaniach nefroprotekcyjnych inhibitorów SGLT2. Leki te ponadto zmniejszają masę ciała, a także obniżają ciśnienie tętnicze krwi. Mają słabe działanie hipoglikemiczne, nie stwarzają ryzyka hipoglikemii.

Po raz pierwszy przedstawiciel tej grupy — empagliflozyna — pojawił się w wytycznych ESC w 2016 roku w związku z wynikami badania EMPA-REG OUTCOME. Badanie to nie było dedykowane pacjentom z niewydolnością serca, ale udokumentowane korzyści z terapii empagliflozyną przyczyniły się do uwzględnienia w klasie IIa zaleceń (należy rozważyć) zastosowanie tego inhibitora SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu zapobiegania lub opóźniania wystąpienia niewydolności serca i przedłużania życia.

Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało, że u pacjentów z cukrzycą empagliflozyna w porównaniu do placebo poprawia rokowanie. Miały na to wpływ: redukcja ryzyka śmiertelności całkowitej, śmiertelności sercowo-naczyniowej, 3-punktowego MACE (zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem i śmiertelność s-n), a także ryzyka hospitalizacji z powodu HF, niezależnie od wyjściowego obciążenia zawałem mięśnia sercowego, udarem mózgu i ryzyka s-n wyliczonego wg TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) Risk Score dla prewencji wtórnej oraz niezależnie od statusu glikemicznego. Poprawę rokowania odnoszą zarówno chorzy wysokiego, jak i niskiego ryzyka.

Korzyść kliniczna z terapii empagliflozyną została również udokumentowana w zakresie przedłużenia życia we wszystkich grupach wiekowych. Jednakże największą korzyść odnieśli pacjenci w wieku 45 lat, dla których poprawę przeżycia wyliczono na 4,5 roku.

Efekty stosowania dapagliflozyny

Kolejne lata to intensywne badania z empagliflozyną (EMPERIAL, EMPEROR, EMPULSE) oraz innymi inhibitorami SGLT2: dapagliflozyną (DECLARE, DAPA-HF) i kanagliflozyną (CANVAS, CREDENCE). W 2019 roku stanowisko eksperckie Asocjacji Niewydolności Serca ESC rozszerza informację o zastosowaniu kolejnych flozyn, tj. kanagliflozyny i dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą sercowo-naczyniową lub obciążonych wysokim ryzykiem s-n w celu zapobiegania lub opóźniania wystąpienia niewydolności serca i hospitalizacji z tego powodu.
W 2019 roku ogłoszono wyniki badania DAPA-HF w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40 proc.). Około połowa populacji tego badania nie miała cukrzycy. Uczestników randomizowano do dwóch grup: otrzymującej 10 mg dapagliflozyny raz na dobę lub placebo. Wszyscy chorzy otrzymywali także terapię standardową HFrEF.

Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym było wystąpienia pierwszego epizodu nasilenia niewydolności serca (tj. hospitalizacja z tego powodu lub pilna interwencja lekarska wymagająca leczenia dożylnego) bądź zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. W populacji DAPA-HF pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 386 spośród 2373 pacjentów (16,3 proc.) w grupie dapagliflozyny i u 502 z 2373 pacjentów (21,2 proc.) w grupie placebo. W badaniu tym udokumentowano, że stosowanie dapagliflozyny zmniejsza ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 26 proc., zarówno u pacjentów z cukrzycą (HR 0,75, 95 proc. CI 0,63-0,85), jak i bez cukrzycy (HR 0,73, 95 proc. CI 0,60-0,88).

Analiza składowych punktu końcowego wykazała, że przyjmowanie dapagliflozyny zmniejszało ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny o 17 proc. oraz ryzyko wystąpienia pierwszego epizodu nasilenia niewydolności serca o 30 proc. Stosowanie tej flozyny miało też korzystny wpływ na jakość życia.

FDA zatwierdziła w 2019 roku nowe wskazanie dla dapagliflozyny: zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 i stwierdzonymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Patiromer i ZS-9 - szansa dla wyodrębnionej grupy chorych

Z kolei dla pacjentów, którzy z powodu hiperkaliemii podczas terapii blokujących układ RAA nie mogą korzystać z pełnego standardowego leczenia HFrEF czy uzyskać docelowych dawek terapeutycznych tych leków, pojawiła się nowa grupa leków, której przedstawicielami są patiromer i ZS-9.

Patiromer to niewchłanialny polimer ze zdolnością wymiany kationów, który jako przeciwjon zawiera kompleks wapń-sorbitol. Patiromer zwiększa wydalanie potasu w kale poprzez wiązanie potasu w świetle przewodu pokarmowego. Lek został przebadany w grupie chorych z niewydolnością serca w badaniu PEARL-HF. Wykazano w nim, że więcej chorych mogło stosować spironolakton w dawce 50 mg w grupie otrzymującej nowy lek niż w grupie placebo (91 proc. vs 74 proc., p=0,019). 

Stanowisko eksperckie Asocjacji Niewydolności Serca ESC z 2019 roku wskazuje, że u chorych z niewydolnością serca, niezależnie od współistniejącej przewlekłej choroby nerek, można rozważyć leczenie lekami z tej grupy, jeśli nie jest możliwe zastosowanie odpowiedniej dawki MRA z uwagi na hiperkaliemię. Dla możliwości pełnego leczenia HFrEF lekami modyfikującymi przebieg choroby ma to niewątpliwie istotne znaczenie kliniczne.