Naświetlanie ratuje przeszczepione nerki

Odrzucenie przeszczepu to w transplantologii problem dobrze znany. Nowy narząd traktowany jest przez organizm, do którego został wszczepiony jako obcy, to zaś prowadzi do silnej reakcji ze strony układu odpornościowego, w wyniku czego przeszczepiony narząd może ulec uszkodzeniu lub zniszczeniu. Istnieją oczywiście leki immunosupresyjne, jednak ich stosowanie łączy się z występowaniem działań niepożądanych. Ponadto leki te nie zawsze okazują się skuteczne.

Profilaktyczna fotofereza

Naukowcy ze Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska w Huddinge wykorzystali fotoferezę, metodę naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym, stosowaną już w latach 80. w leczeniu chorób wywoływanych przez komórki T układu odpornościowego. W przypadkach odrzucenia przeszczepu właśnie limfocyty T odgrywają główną rolę.
"Wykorzystaliśmy fotoferezę jako metodę ostatniej szansy u tych pacjentów po transplantacji nerki, u których było wyraźne podejrzenie odrzucenia przeszczepu. Wyniki okazały się bardzo optymistyczne. Leczeniu poddano siedmiu pacjentów. U wszystkich udało się zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Jestem przekonany, że gdyby pacjentów nie poddano fotoferezie, wszystkie przeszczepy okazałyby się nieudane" - mówi prof. Gunnar Tydén z Oddziału Chirurgii Transplantacyjnej Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska.
Metoda fotoferezy polega na wytworzeniu przeciwciał przeciw komórkom T, dążącym do zniszczenia przeszczepu. Najpierw za pomocą filtra separuje się z krwi komórki T, które następnie poddaje się działaniu psoralenu i promieniowania ultrafioletowego, co prowadzi do ich apoptozy. Naświetloną zawiesinę komórkową na nowo wprowadza się do organizmu, który antygeny zniszczonych limfocytów rozpoznaje jako obce i rozpoczyna produkowanie przeciwciał. Przeciwciała te eliminują pozostałe we krwi komórki T skierowane przeciwko przeszczepowi.
Wyniki zastosowania fotoferezy u pacjentów po przeszczepie nerki są na tyle dobre, że naukowcy postanowili wykorzystać tę technikę nie tylko jako metodę terapeutyczną, ale również w celach profilaktycznych. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.
"Właśnie zakończyliśmy projekt, w którym dziesięciu pacjentów po przeszczepie nerki poddano terapii profilaktycznej fotoferezą, niezależnie od tego, czy stwierdzono u tych pacjentów ryzyko odrzucenia przeszczepu, czy nie" - mówi prof. Gunnar Tydén.

Dawca i biorca z różnymi grupami krwi

Poza zastosowaniem fotoferezy, grupa badawcza Gunnara Tydéna wzbudziła zainteresowanie stosując inną nową metodę - umożliwiającą przeszczepy narządów bez ograniczeń związanych z niezgodnością grup krwi.
Jak wiadomo, z każdą grupą krwi związane są przeciwciała, co sprawia, że nie można przyjąć krwi od osoby posiadającej inną grupę. Ta specyfika dotyczy także narządów i może spowodować odrzucenie przeszczepu, jeśli dawca i biorca nie posiadają tej samej grupy krwi. Dlatego do tej pory nie przeszczepiano narządów pomiędzy osobami o różnych grupach krwi.
Gunnarowi Tydénowi i jego zespołowi udało się przy użyciu nowego rodzaju filtra, w połączeniu z przeciwciałami limfocytów B - preparatem Mabthera (rituximab) - wyseparować przeciwciała poszczególnych grup krwi, co umożliwiło przeprowadzanie przeszczepów narządów o różnych typach tkanki.
"Nasza metoda daje możliwość przeprowadzania przeszczepów między osobami z różnymi grupami krwi, co może oznaczać wzrost liczby transplantacji o około 40 procent" - mówi Gunnar Tydén.
Liczba przeszczepów od żyjących dawców zdecydowanie wzrasta i wkrótce przekroczy liczbę przeszczepów od osób zmarłych. "Do tej pory przeprowadziliśmy 21 przeszczepów nerek między pacjentami o różnych grupach krwi. Wszystkie okazały się udane" - mówi prof. Gunnar Tydén.
W styczniu zaplanowano przeprowadzenie przy użyciu tej metody pierwszej transplantacji nerki między osobami o różnych grupach krwi w Szpitalu Uniwersyteckim w Lund. "Myślę, że metoda ta otwiera bardzo duże możliwości" - mówi Björn Öqvist, ordynator Kliniki Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego w Lund.

Obiecująca metoda
Komentuje prof. dr hab. med. Marian Klinger, kierownik Katedry Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Akademii Medycznej we Wrocławiu:

Wypowiedź profesora Gunnara Tydéna, szefa Oddziału Chirurgii Transplantacyjnej w Instytucie Karolinska dotyczy ostatnich dokonań jego zespołu na dwóch ważnych polach transplantologii klinicznej.
Pierwszym z relacjonowanych sukcesów było skuteczne leczenie za pomocą fotoferezy ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, opornego na standardową terapię steroidami i surowicą lub przeciwciałami wobec limfocytów T. Sama metoda nie jest nowa i została wprowadzona do leczenia chłoniaków skórnych jeszcze w latach 80., a pierwsza publikacja grupy włoskiej na temat opanowania dzięki jej zastosowaniu nawracającego ostrego odrzucania u biorców przeszczepu nerki ukazała się w 1998 r.
Zabieg fotoferezy polega na izolacji przy użyciu separatora z krwi obwodowej biorcy przeszczepu komórek mononuklearnych (limfocytów i monocytów z ok. 500 ml krwi w czasie jednego zabiegu). Do izolowanej zawiesiny komórkowej dodawany jest fotouczulacz - psolaren, po czym komórki zostają naświetlone ultrafioletem typu A. Kluczem do sukcesu ma być odmienna reakcja na promienie ultrafioletowe limfocytów T i monocytów. Limfocyty zaczynają obumierać w mechanizmie zaprogramowanej śmierci komórkowej, tzw. apoptozy, a monocyty różnicują się do komórek prezentujących antygen, fagocytując ulegające apoptozie limfocyty. Wśród obumierających limfocytów T znajdują się reprezentanci klonu, który odpowiada za ostre odrzucanie. Po reinfuzji naświetlonej zawiesiny komórkowej do biorcy przeszczepu antygeny limfocytów odpowiedzialnych za reakcję odrzucania stają się immunogenne i wzbudzają wytwarzanie limfocytów cytoksycznych, które eliminują wywołujący odrzucanie klon. Zabiegi fotoferezy są powtarzane, np. wg programu dwa tygodniowo w pierwszym miesiącu, a potem rzadziej - co dwa tygodnie. Problem polega na tym, że przedstawiony mechanizm oddziaływania fotoferezy na układ immunologiczny biorcy przeszczepu pozostaje hipotetyczny i tak naprawdę podłoże skuteczności tych zabiegów wymaga jeszcze wyjaśnienia.
Ponadto doświadczenia w zastosowaniu fotoferezy w transplantologii są wciąż bardzo skromne. Grupa włoska leczyła 4 biorców przeszczepu nerki, a zespół szwedzki 10. Tym niemniej metoda wydaje się obiecująca. Mimo nowych leków immunosupresyjnych, ostre odrzucanie występuje u 17-20 proc. biorców przeszczepu nerki.
Miejsce fotoferezy widziałbym zaraz po leczeniu pulsami metyloprednizolonu, które skutecznie opanowują 70-80 proc. ostrych odrzuceń. Fotofereza jest bowiem bardzo bezpieczna i nie niesie takich zagrożeń powikłaniami infekcyjnymi jak surowice antylimfocytarne czy przeciwciała wobec limfocytów T. Wskazania do fotoferezy nie ograniczają się wyłącznie do leczenia ostrego odrzucania. W toku są również próby jej stosowania w tzw. indukcji immunosupresji bezpośrednio po przeszczepieniu narządów. Sądzę, że w nieodległej przyszłości zostaną również podjęte w polskich ośrodkach.
Drugi nurt doświadczeń zespołu szwedzkiego wiąże się z wykonywaniem przeszczepów rodzinnych w sytuacji, gdy między dawcą i biorcą zachodzi niezgodność grup krwi. Zastosowanie techniki immunoadsorpcji umożliwia efektywne usunięcie z krwi biorcy izoaglutynin skierowanych wobec antygenów niezgodnej grupy, a protokół przedprzeszczepowej immunosupresji, obejmujący podawanie rituximabu (przeciwciała niszczącego limfocyty B), takrolimusu, mykofenolanu mofetilu, prednizonu i immunoglobulin skutecznie hamuje ich ponowne wytworzenie. Po takim przygotowaniu biorcy prof. Tydén i jego współpracownicy z powodzeniem wykonali przeszczepy nerki od rodzinnych dawców, różniących się w zakresie głównych grupowych antygenów krwi (ABO).
W Polsce znajdujemy się na zupełnie innym etapie rozwoju przeszczepów rodzinnych. Stanowią one tak nikły odsetek w stosunku do przeszczepów nerek pobieranych ze zwłok, że problemy wynikające z niezgodności grup krwi dotykają jednostek. Wysiłek musi więc iść obecnie przede wszystkim w kierunku zwiększenia liczby rodzinnych dawców. Tak naprawdę główną barierą w rozwoju przeszczepów nerek w Polsce może jednak zupełnie nieoczekiwanie stać się zbyt niski odsetek osób dializowanych przygotowanych i zgłoszonych do przeszczepu nerki. Sprawą niezwykle pilną jest przekazanie przez NFZ środków finansowych na badania wymagane do kwalifikacji chorych na schyłkową niewydolność nerek do przeszczepu nerki bezpośrednio do stacji dializ, od których będzie można wówczas egzekwować obowiązek zgłaszania.