Nadciśnienie tętnicze: leczenie preparatami złożonymi

Istnieją podstawy, aby sądzić, że stosowanie preparatów zawierających dwa leki o różnych mechanizmach działania prowadzi zarówno do polepszenia współpracy chorego z lekarzem prowadzącym terapię nadciśnienia tętniczego, jak i zwiększa tolerancję leku przez pacjenta.
Obowiązujące obecnie zalecenia Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESH/ESC) z 2007 r. podkreślają znaczenie właściwego kojarzenia leków hipotensyjnych w sytuacji, gdy zawodzi monoterapia. Zgodnie z wytycznymi, leczenie hipotensyjne może być też rozpoczynane od zastosowania dwóch leków w małych dawkach lub preparatu złożonego, będącego połączeniem małych dawek dwóch leków hipotensyjnych o odmiennych mechanizmach działania. Dotyczy to zwłaszcza chorych ze znacznie podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego (nadciśnienie tętnicze umiarkowane lub ciężkie) bądź z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.
Do 2007 r. brak było dużych badań oceniających skuteczność i korzyści wynikające z rozpoczynania leczenia od terapii skojarzonej opartej na dwóch lekach hipotensyjnych. We wrześniu 2007 r. opublikowano wyniki badania ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), w którym wykazano korzyści ze stosowania preparatu złożonego opartego na inhibitorze konwertazy angiotensyny (peryndopryl) i diuretyku tiazydopodobnym (indapamid) w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Na przełomie marca i kwietnia 2008 r., podczas zjazdu American College of Cardiology w Chicago ogłoszono z kolei wyniki programu znanego pod akronimem ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events thorugh COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension).

Cel: porównanie dwóch terapii skojarzonych

Badanie ACCOMPLISH jest pierwszym dużym programem klinicznym, w którym nie stosowano tradycyjnego schematu leczenia nadciśnienia tętniczego, tzn. rozpoczęcia leczenia od jednego leku hipotensyjnego, a następnie dołączenia kolejnych leków hipotensyjnych. W tym badaniu leczenie rozpoczynano od preparatu złożonego, będącego połączeniem dwóch leków hipotensyjnych. Celem badania było wykazanie, czy leczenie preparatem złożonym z inhibitora konwertazy angiotensyny i antagonisty wapnia w porównaniu z leczeniem preparatem złożonym z inhibitora konwertazy angiotensyny i diuretyku tiazydowego jest korzystniejsze w odniesieniu do zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Do badania zakwalifikowano 11 446 kobiet i mężczyzn w wieku 55 lat i więcej z nadciśnieniem tętniczym i rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub przewlekłą chorobą nerek bądź z powikłaniami narządowymi nadciśnienia tętniczego. W momencie włączenia do badania jedynie u 37,5 proc. chorych nadciśnienie tętnicze było dobrze kontrolowane.
Mężczyźni stanowili około 60 proc. badanej populacji, chorzy w wieku 70 lat i więcej - około 41 proc. badanej grupy. Cukrzyca typu 2 występowała u 60 proc. chorych, otyłość u połowy chorych, prawie wszyscy chorzy (97 proc.) otrzymywali wcześniej leki hipotensyjne, trzy czwarte chorych otrzymywało co najmniej dwa takie leki.
Chorzy byli losowo przydzielani do dwóch grup: w jednej leczenie rozpoczynano od preparatu złożonego z benazeprylu (20 mg) i amlodypiny (5 mg), w drugiej - od preparatu złożonego z benazeprylu (20 mg) i hydrochlorotiazydu (12,5 mg). W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mm Hg lub <130/80 mm Hg u chorych na cukrzycę bądź z niewydolnością nerek) po miesiącu obserwacji podwajano dawkę benazeprylu w stosowanym preparacie. Jeżeli po kolejnym miesiącu ciśnienie tętnicze nadal nie uległo obniżeniu do wartości docelowych, podwajano dawkę drugiego leku w preparacie. Po kolejnym miesiącu, w przypadku nieskuteczności leczenia dołączano w sposób otwarty inne leki (beta-adrenolityk, alfa-adrenolityk, klonidynę lub diuretyk pętlowy). Główny, złożony punkt końcowy obejmował ocenianą łącznie częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych - zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, hospitalizację z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, rewaskularyzację tętnic wieńcowych lub zatrzymanie krążenia ze skuteczną reanimacją. Badanie przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych oraz w Europie (Dania, Finlandia, Norwegia i Szwecja).

Korzystne wyniki u 80 procent chorych

Omawiane badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na osiągnięcie założonych protokołem badania istotnych różnic w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych pomiędzy porównywanymi grupami. Średni okres obserwacji wynosił 39 miesięcy. W trakcie badania uzyskano docelowe wartości ciśnienia tętniczego u 80 proc. chorych. Połowa chorych w obu badanych grupach otrzymywała tylko jedną tabletkę preparatu złożonego. W grupie leczonej benazeprylem i amlodypiną wartości ciśnienia tętniczego były wyższe niż w grupie leczonej benazeprylem i hydrochlorotiazydem. W 30. miesiącu badania różnica ta wynosiła dla ciśnienia skurczowego 0,7 mm Hg.
W analizie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazano, że ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo istotnemu obniżeniu o 20 proc. w grupie leczonej benazeprylem i amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną benazeprylem i hydrochlorotiazydem. W ocenianych osobno składowych głównego punktu końcowego stwierdzono porównywalną tendencję zmniejszenia częstości występowania zdarzeń. Stwierdzono również istotne zmniejszenie częstości (o 20 proc.) ocenianych łącznie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz niezakończonych zgonem zawałów serca i udarów mózgu w grupie leczonej amlodypiną i benazeprylem w porównaniu z grupą leczoną hydrochlorotiazydem i benazeprylem.
W podsumowaniu omawianego badania autorzy stwierdzili, że uzyskane wyniki mogą wpłynąć na obowiązujące w Stanach Zjednoczonych zalecenia 7. Raportu JNC, w których diuretyki tiazydowe odgrywają podstawową rolę w rozpoczynaniu leczenia nadciśnienia tętniczego.
Przedstawione wyniki będą miały bez wątpienia wpływ na postępowanie z chorymi na nadciśnienie tętnicze. Poszerzają naszą wiedzę na temat miejsca preparatów złożonych w terapii nadciśnienia tętniczego. Jak wykazano w omawianym badaniu, stosowanie preparatów złożonych może być związane z poprawą kontroli ciśnienia tętniczego i uzyskaniem wartości docelowych u wyższego odsetka chorych. Dokładna interpretacja wyników badania ACCOMPLISH będzie jednak możliwa po publikacji pełnych wyników.