Na co warto zwrócić uwagę w terapii chorób eozynofilowych?

Ciążka astma obejmuje kilka specyficznych fenotypów i endotypów, które różnią się obrazem klinicznym, patogenezą i odpowiedzią na leczenie.

Dominujący fenotyp astmy

Jednym z najlepiej zdefiniowanych i najczęstszych fenotypów astmy jest endotyp eozynofilowy. Szacuje się, że 80-90 proc. chorych na ciężką astmę ma cechy zapalenia typu 2 oraz podwyższony poziom eozynofilów, którego trzeba szukać poza okresami zaostrzenia. Astma ciężka najczęściej współistnieje z innymi chorobami, w których obecne są cechy zapalenia typu 2. Aż 45 proc. chorych na astmę ciężką ma jednocześnie alergiczny nieżyt nosa lub przewlekłe zapalenie zatok.

– Ostatnio coraz większą uwagę zwraca się także na endotyp eozynofilowy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Dotyczy on chorych ze współistniejącą łagodną astmą z zapaleniem typu 2, u których na skutek narażania na czynniki szkodliwe rozwinęło się POChP. Są to osoby w 40.-50. r.ż., a przebieg ich choroby cechuje się częstymi i ciężkimi zaostrzeniami oraz cechami zapalenia typu 2. Dlatego warto aktywnie poszukiwać astmy u pacjentów, którzy mają nawet łagodne objawy — zwraca uwagę pulmonolog i alergolog dr n. med. Rafał Dobek z II Kliniki Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

Trudności z diagnostyką różnicową

W ocenie dr. Rafała Dobka, diagnostyka astmy bywa zadaniem bardzo trudnym ze względu na niespecyficzność objawów.

– Zarówno przewlekły kaszel, jak i duszność, a nawet świszczący oddech występują w bardzo wielu chorobach. Również klasyczne biomarkery, które są kojarzone z zapaleniem typu 2, jak: podwyższone FeNO, podwyższony poziom eozynofilów lub swoistych przeciwciał klasy IgE nie są patognomoniczne dla astmy. Szacuje się, że 30-40 proc. pacjentów z rozpoznaniem astmy w rzeczywistości na nią nie choruje — informuje pulmonolog.

Problemy diagnostyczne pacjentów leczonych z powodu ciężkiej astmy nie należą do rzadkości.

– Niedawno u chorego, który był leczony z powodu ciężkiej astmy i skierowany do terapii biologicznej, rozpoznałem ostrą zatorowość płucną. Jako pulmonolog i alergolog spotykam się z takimi problemami niemal codziennie — opowiada dr Dobek.

Dostrzega on też kolejny aspekt diagnostycznego problemu.

– Mamy ogromną rzeszę pacjentów z objawami astmy łagodnej lub epizodycznej, która często współistnieje z alergicznym nieżytem nosa i występuje sezonowo. W tej grupie chorych astma często nie jest prawidłowo rozpoznana ani leczona. Ci pacjenci często palą papierosy albo są narażeni na niekorzystne czynniki środowiskowe i bardzo wcześnie rozwijają przewlekłą obturacyjną chorobę płuc — zaznacza dr Dobek. Z kohortowych badań epidemiologicznych wiadomo, że astma jest niezależnym i bardzo istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju POChP.

U niektórych pacjentów astma to preludium — zaostrza lub wyprzedza inne choroby jak na przykład zapalenie zatok z polipami nosa czy eozynową ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA). Choroby te mają wspólny z astmą ciężką mianownik zapalenia eozynofilowego. Astma może też maskować obecność innych chorób o podłożu zapalnym eozynofilowym (np. HES, AOP).

Nowoczesne podejście: leczenie personalizowane

Wraz z odkryciem bardzo wielu mechanizmów zapalenia alergicznego pojawiło się na rynku dużo skutecznych leków, które pozwalają na ukierunkowaną i personalizowaną terapię pacjentów z astmą. Odnosząc się do chorób eozynofilowych, tak o tym mówi dr hab. n. med. Maciej Chałubiński, prof. UM, kierownik Kliniki Immunologii i Alergii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi: “W ostatnich latach istotnie zmieniły się możliwości terapeutyczne dotyczące chorób eozynofilowych. Weszliśmy w erę leczenia biologicznego, co znacząco zmieniło nasze postępowanie. Jesteśmy w stanie coraz lepiej ocenić immunologiczny i kliniczny profil pacjenta. Wiemy, którzy chorzy osiągną największe korzyści terapeutyczne z włączenia leków biologicznych, a te są zarówno skuteczne, jak i bezpieczne”.

Obwiniona interleukina 5

– Jedną z najważniejszych cytokin, mających znaczenie w procesie zapalnym, jest interleukina 5 (IL-5), która aktywuje eozynofile, wszechstronne komórki efektorowe zapalenia alergicznego. IL-5 aktywuje granulocyty kwasochłonne i hamuje ich apoptozę, a także pośrednio ma wpływ na remodeling, czyli trwałą, nieodwracalną przebudowę drzewa oskrzelowego - tłumaczy dr Rafał Dobek.

Alergolog przypomina, że eozynofile są źródłem bardzo toksycznych mediatorów zapalnych, takich jak: neurotoksyna eozynofilowa, eozynofilowe białko kationowe czy główne białko zasadowe, które mają działanie uszkadzające tkanki. Ale jednocześnie okazuje się, że IL-5 wpływa na fibroblasty i powoduje również promocję procesów włóknienia.

– Powtórzę: z całą pewnością ta cytokina jest związana z trwałą, nieodwracalną przebudową drzewa oskrzelowego, której w astmie bardzo się boimy. Dlatego nasze leczenie powinno być tak ukierunkowane, żeby jej zapobiegać — podkreśla dr Dobek. I wymienia obecnie dostępne dwa leki, które hamują aktywność IL-5: mepolizumab — antagonistę IL-5 oraz benralizumab — antagonistę receptora dla IL-5.

– Lekiem, który powoduje normalizację poziomu eozynofilów jest mepolizumab — przekonuje specjalista.

Plejotropizm interleukiny 5

– Cytokiny mają wielokierunkowe działanie, które może wywoływać szereg różnych efektów biologicznych. Interleukina 5 oddziałuje na komórki immunologiczne, a także na tkanki układu oddechowego. Coraz więcej danych wskazuje, że leki biologiczne, w tym mepolizumab, poprzez precyzyjne blokowanie IL5 może wpływać na elementy na które oddziaływuje IL-5, co może być istotnym elementem leczenia — wskazuje dr hab. Maciej Chałubiński.

Ekspert przypomina zarazem szerokie możliwości wykorzystania leku w chorobach eozynofilowych. „Dzięki swojemu wszechstronnemu działaniu mepolizumab znajduje zastosowanie u chorych z: eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA), zespołem hipereozynofilowym (HES), przewlekłym zapaleniem zatok i polipami nosa oraz ciężką astmą eozynofilową”.

Do mechanizmu działania omawianego leku nawiązuje dr Dobek.

– Hamowanie IL-5 przez mepolizumab jest zespolone ze wzrostem ekspresji genów związanych z połączeniami ścisłymi w tkankach zatok i w ten sposób korzystnie wpływa na regenerację nabłonka, a także na strukturę dróg oddechowych — mówi dr Dobek.

Cechą astmy jest pogrubienie błony podstawnej i mięśniowej, a także usztywnienie ścian oskrzeli. Utrwalona obturacja u chorych z astmą przypomina w obrazie klinicznym chorych na POChP. Leczenie mepolizumabem, jak podkreśla pulmonolog, może zapobiegać trwałej, nieodwracalnej przebudowie oskrzeli.

- Zastosowanie mepolizumabu powoduje zmniejszenie uszkodzenia nabłonka, grubości warstwy siateczkowatej i powierzchni mięśni gładkich. Dochodzi także do poprawy parametrów wentylacji płuc, zarówno w zakresie FEV1, jak i FVC — tłumaczy dr Dobek.

W dążeniu do trwałej 
remisji choroby

Kto odniesie największe korzyści z leczenia mepolizumabem?

– Nawet do 90 proc. wszystkich pacjentów z astmą ciężką ze względu na zapalenie eozynofilowe — odpowiada dr Dobek i przypomina, że najsilniejszymi czynnikami, które prognozują dobrą skuteczność mepolizumabu, są:

• podwyższony poziom eozynofilów,
• lepsza czynność płuc,
• wyjściowo niższa dawka glikokortykosteroidów doustnych, jeżeli są stosowane systematycznie.

– W badaniach rejestracyjnych mepolizumabu (DREAM) stwierdzono, że lek o 49 proc. obniżał częstość zaostrzeń, również u pacjentów z relatywnie niską eozynofilią. W badaniu MENSA redukcja częstości zaostrzeń wynosiła 36 proc., a w badaniu MUSCA — 27 proc. Leczenie mepolizumabem warto stosować nie tylko u pacjentów z wysokim stężeniem eozynofilów, co być może będzie w przyszłości możliwe — mówi dr Dobek.

Te spostrzeżenia zostały potwierdzone w badaniach typu real-life, prowadzonych w codziennej praktyce klinicznej, przede wszystkim w badaniu REALITI-A, w którym stwierdzono spadek częstości zaostrzeń astmy o 69 proc. oraz w badaniu REDES, gdzie odnotowano aż 78-procentową redukcję.

W badaniu REALITI-A udowodniono, że 64 proc. pacjentów stosujących mepolizumab zmniejszyło dawkę doustnych glikokortykosteroidów, 43 proc. odstawiło je całkowicie, natomiast aż 37 proc. chorych po dwóch latach leczenia uzyskało głęboką remisję astmy.

Zalety stosowania leków „dojrzałych”

– Mepolizumab jest lekiem, który jest dostępny w naszym orężu terapeutycznym już prawie 7 lat i staje się powoli lekiem dojrzałym. Czasami mamy pokusę, by szukać nowości, czegoś, co poszerza nasze horyzonty terapeutyczne. A tak naprawdę nie ma nic lepszego, z punktu widzenia bezpieczeństwa chorego, niż stosowanie doskonale udokumentowanych leków dojrzałych. Mamy dostępne badania bezpieczeństwa, które wykazały, że mepolizumab jest lekiem niezwykle skutecznym i bezpiecznym w czasie długotrwałej terapii. Stwierdzono to zarówno w badaniach rejestracyjnych, jak i klinicznych — mówi dr Dobek. Zdaniem eksperta, niepokój wielu lekarzy związany ze stosowaniem terapii biologicznej jest nieuzasadniony.

– Lecząc chorych z powodu raka płuca niektórymi preparatami onkologicznymi, często widzę autoimmunologiczne zapalenia płuc. W leczeniu biologicznym mepolizumabem takie powikłania nie występują. Nie obserwuję też pogorszenia chorób towarzyszących, np. choroby sercowo-naczyniowej czy schorzeń metabolicznych. Dlatego zachęcam, by rozważyć taką opcję terapeutyczną — przekonuje dr Dobek.

Problem zdrowotny osób w wieku podeszłym

Częstość występowania astmy oskrzelowej u osób w podeszłym wieku wynosi 4-13 proc. Osoby starsze są dwukrotnie częściej hospitalizowane z powodu astmy w porównaniu z młodszymi chorymi. Wyższe są też wskaźniki śmiertelności.

– Astmę oskrzelową u osób starszych charakteryzuje występowanie różnych chorób przewlekłych, które opóźniają diagnozę, często komplikują leczenie i mają wpływ na compliance. Liczba towarzyszących chorób u jednego pacjenta wzrasta wraz z wiekiem. Pacjenci z astmą częściej zgłaszają występowanie chorób przewlekłych. Ok. 60 proc. osób powyżej 65. r.ż. ma rozpoznaną więcej niż jedną chorobę przewlekłą — opisuje problem alergolożka dr hab. n. med. Aleksandra Wardzyńska z Kliniki Immunologii i Alergologii UM w Łodzi.

W kontekście współchorobowości ekspertka przypomina, że choroby przewlekłe można podzielić na takie, które:

• mają z astmą wspólną patogenezę (alergiczny nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie zatok);
• wpływają na fenotyp astmy, przyczyniając się do jej rozwoju (otyłość);
• współtowarzyszą astmie i wymagają diagnostyki różnicowej (POChP);
• wpływają na compliance (depresja).

– Kiedyś w astmie oskrzelowej u osób starszych rozróżnialiśmy dwa fenotypy: o późnym i wczesnym początku. Obecnie uważamy, że w tej grupie pacjentów mamy do czynienia ze wszelkimi możliwymi fenotypami astmy oskrzelowej, zarówno tymi znanymi, jak i tymi, które dopiero będą zdefiniowane. U chorych w starszym wieku dominuje podtyp eozynofilowy astmy. Na wszystkie fenotypy nakłada się fizjologiczny albo niefizjologiczny proces starzenia albo choroby współistniejące — stwierdza dr hab. Aleksandra Wardzyńska, podkreślając, że im mniej chorób towarzyszących, tym lżejszy przebieg astmy.

Dobra odpowiedź na lek, mimo obecnych chorób przewlekłych

Jaki jest wpływ chorób współistniejących na leczenie antyeozynofilowe w astmie?

– Przytoczę wyniki badań, które pokazują, w jaki sposób leczenie mepolizumabem zależy od współistnienia choroby. Do jednego z badań włączono pacjentów z najczęstszymi schorzeniami towarzyszącymi astmie, czyli: chorobami atopowymi, polipami nosa, przewlekłym zapaleniem zatok, otyłością, infekcjami dróg oddechowych, POChP oraz depresją. We wszystkich grupach chorych zaobserwowano istotną odpowiedź na mepolizumab w znacznym stopniu. Udało się zredukować przyjmowanie doustnych glikokortykosteroidów (GKS) o ponad 40 proc. — mówi dr hab. Aleksandra Wardzyńska.

Alergolożka przytoczyła wyniki kolejnego badania, w którym uczestniczyli pacjenci z polipami nosa, chorobą nerek, POChP, otyłością, utrwaloną obturacją oskrzeli, aspergillozą płucną i uczuleniem na alergeny pleśni. Okazało się, że odpowiedź na mepolizumab również była bardzo dobra. Natomiast redukcja GKS była największa w grupie chorych z polipami nosa oraz u pacjentów z chorobą dróg oddechowych zaostrzaną przez NLPZ. Badacze podkreślają, że obecność choroby współtowarzyszącej wyjściowo zmienia parametr fenotypowy oraz cechy kliniczne, które charakteryzują pacjenta.

Poprawa dobrostanu starszego pacjenta

– W przypadku osób starszych szczególną uwagę trzeba zwracać na zmiany w obrębie drobnych dróg oddechowych, które nasilają się wraz z wiekiem. Wiemy, że większość leków wziewnych nie dociera w te okolice. A leczenie biologiczne może wpłynąć na poprawę w zakresie drobnych dróg oddechowych — zwraca uwagę dr hab. Aleksandra Wardzyńska. Przywołuje wyniki badania z udziałem mepolizumabu, które polegało na wykonaniu testu wieloodechowego wypłukiwania azotu. Do badania zostało włączonych 20 chorych, którzy przez 26 tyg. byli leczeni mepolizumabem. Zaobserwowano poprawę kontroli astmy oraz jednoczesną poprawę z zakresie zmian w drobnych drogach oddechowych.

Jaka jest więc skuteczność leczenia mepolizumabem osób starszych z ciężką astmą?

– Nie ma badań rejestracyjnych dedykowanych tej grupie wiekowej, natomiast są badania typu real-life, które potwierdzają skuteczność mepolizumabu w różnych aspektach astmy ciężkiej, a także w przypadku współistniejącej POChP. Analiza 10 badań dotyczących leczenia lekami antyeozynofilowymi u osób starszych wykazała poprawę takich parametrów, jak: FEV1, ACT, mAQLQ, a także obniżenie dawki GKS pod wpływem leczenia — wylicza dr hab. Aleksandra Wardzyńska.

Ekspertka zwraca także uwagę na bezpieczeństwo stosowania mepolizumabu w grupie pacjentów w starszym wieku.

– Mepolizumab jest lekiem nie tylko bardzo skutecznym i bezpiecznym w terapii astmy, ale dodatkowo istotnie wpływa na choroby współtowarzyszące i w ten sposób poprawia dobrostan pacjenta. Chcemy stosować leki bezpieczne, o wysokim profilu skuteczności. W przypadku mepolizumabu mamy pewność, że dokonujemy najlepszego wyboru dla naszych chorych, bo mamy na to liczne dowody naukowe, pochodzące zarówno z badań rejestracyjnych, badań typu real-life, jak i naszej własnej obserwacji klinicznej — konkluduje alergolożka.

Treści zamieszczone w materiale mają wyłącznie charakter informacyjny, nie mogą być traktowane jako forma konsultacji medycznej i nie mogą zastąpić konsultacji lekarza, do którego należy ostateczna decyzja o sposobie i zakresie stosowanego leczenia.

Wszystkie działania niepożądane produktów leczniczych należy zgłaszać do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego, GSK Services Sp. z o.o., ul. Rzymowskiego 53, 02 -697 Warszawa, tel. (22) 576-90-00, fax (22) 576-92-81 i/lub Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 -222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, zgodnie z zasadami monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych. Formularz zgłoszenia niepożądanego działania produktu leczniczego dostępny jest na stronie Urzędu www.urpl.gov.pl. lub na stronie głównej GSK pl.gsk.com

© 2024 Spółki z grupy GSK lub ich licencjodawcy.

GSK Commercial Sp. z o.o., ul. Rzymowskiego 53, 02 — 697 Warszawa, 
tel.: 22 576 90 00, fax: 22 576 90 01, pl.gsk.com,

NP-PL-MPL-PRSR-240003, czerwiec 2024