Medyczny Nobel 2023 za opracowanie skutecznych szczepionek mRNA przeciwko COVID-19

BREAKING NEWS
The 2023 #NobelPrize in Physiology or Medicine has been awarded to Katalin Karikó and Drew Weissman for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19. pic.twitter.com/Y62uJDlNMj

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 2, 2023

Odkrycie dokonane przez Katalin Kariko i Drew Weissmana pozwala tak modyfikować nukleozydy (stanowiące podstawę cząsteczek RNA i DNA), że iniekcja RNA nie wywołuje stanu zapalnego w organizmie. Pozwoliło to wykorzystać mRNA jako podstawę szczepionek przeciw koronawirusowi odpowiedzialnemu za pandemię COVID-19.

Jak ocenił w poniedziałek Komitet Noblowski, ich zastosowanie pozwoliło uratować życie milionów ludzi, a u znacznie większej liczby można było zapobiec poważnemu przebiegowi infekcji.

Nagrodą Nobla, wynoszącą 11 mln koron szwedzkich (ok. 4,41 mln zł), laureaci podzielą się po połowie.

Medyczny Nobel 2023 za odkrycie, które ma ogromne znaczenie dla wykorzystania mRNA w terapii

Odkrycia dokonane przez tegoroczną dwójkę laureatów Nagrody Nobla zasadniczo zmieniły rozumienie interakcji mRNA z naszym układem odpornościowym. Odegrały też kluczową rolę w bezprecedensowo szybkim opracowaniu skutecznych szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 podczas pandemii, która rozpoczęła się na początku 2020 r. Pandemia COVID-19 była jednym z największych zagrożeń dla zdrowia ludzkiego we współczesności.

Podanie szczepionki stymuluje powstawanie odpowiedzi immunologicznej na konkretny patogen – na przykład wirusa polio czy ospy. Znając zagrożenie, organizm przygotowuje środki zaradcze i w przypadku późniejszego narażenia ma przewagę nad patogenem.

Klasyczne, dostępne od dawna szczepionki zawierały martwe lub osłabione wirusy. Przykładem mogą być szczepionki przeciwko polio, odrze czy żółtej febrze (za opracowanie tej ostatniej Max Theiler otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w roku 1951).

Dzięki rozwojowi biologii molekularnej w ostatnich dziesięcioleciach powstały szczepionki, które nie zawierają całych wirusów, ale ich pojedyncze składniki. Zwykle wykorzystuje się tę część kodu genetycznego wirusa, która koduje białka znajdujące się na jego powierzchni. Podanie tych białek pobudza wytwarzanie przeciwciał blokujących wirusa. Tak działają na przykład szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i wirusowi brodawczaka ludzkiego(HPV). Można też przenieść części kodu genetycznego wirusa do "wektora", czyli nieszkodliwego wirusa nośnikowego – tak działa na przykład szczepionka przeciwko wirusowi Ebola. Pod wpływem szczepionki wektorowej w komórkach wytwarzane jest wybrane białko, stymulujące odpowiedź immunologiczną przeciwko docelowemu wirusowi.

Problem w tym, że wytwarzanie szczepionek zawierających całe wirusy, białka i wektory wymaga hodowania żywych komórek na wielką skalę. To bardzo kosztowne i skomplikowane logistycznie przedsięwzięcie, co znacznie ogranicza możliwość szybkiej produkcji dużych ilości szczepionek, potrzebnych do zwalczania epidemii czy pandemii. Od dawna trwały prace nad uniezależnieniem się od hodowli komórkowych, co jednak okazało się trudnym zadaniem.

Problemy z mRNA wytwarzanym in vitro

W żywej komórce informacja genetyczna zakodowana w DNA pełni rolę przechowywanej w jądrze dokumentacji, natomiast matrycą do produkcji białka jest wytwarzane w oparciu o tę dokumentację informacyjne RNA (mRNA).

W latach 80. XX wieku opracowane zostały metody wytwarzania mRNA bez hodowli komórkowej, zwane transkrypcją in vitro. To osiągnięcie przyspieszyło rozwój wielu dziedzin biologii molekularnej. Wkrótce pojawiły się także pomysły wykorzystania mRNA do celów leczniczych oraz do produkcji szczepionek, ale napotkały liczne przeszkody. Ze względu na niestabilność transkrybowanego mRNA oraz trudności z jego dostarczaniem trzeba było opracować lipidy nośnikowe, by tworzyć "kapsułki", zawierające mRNA. Co gorsza, wytwarzane in vitro mRNA powodowało reakcje zapalne.

Nie zniechęcona trudnościami (także z przekonaniem fundatorów badań o znaczeniu jej projektu), węgierska biochemiczka Katalin Karikó poświęciła się opracowywaniu metod wykorzystania mRNA w terapii. Na początku lat 90., gdy była adiunktem na University of Pennsylvania, nawiązała współpracę z immunologiem Drew Weissmanem. Przedmiotem jego zainteresowania były komórki dendrytyczne, mające znaczący wpływ na układ immunologiczny i aktywację szczepionki. Łącząc siły, Karikó i Weissman skupili się na interakcji różnych typów RNA z układem odpornościowym.

Jak się okazało, komórki dendrytyczne rozpoznają mRNA transkrybowany in vitro jako obcą substancję, co prowadzi do ich aktywacji i uwolnienia cząsteczek sygnalizacyjnych stanu zapalnego. Tymczasem "naturalne" mRNA pochodzące z komórek ssaków nie dawało takiej reakcji. Najwyraźniej różne typy mRNA znacząco różnią się właściwościami.

RNA zawiera cztery zasady, w skrócie A, U, G i C, odpowiadające A, T, G i C w DNA, literach kodu genetycznego. Karikó i Weissman wiedzieli, że zasady w RNA z komórek ssaków są często modyfikowane chemicznie, podczas gdy mRNA transkrybowany in vitro - nie. Zastanawiali się, czy brak zmienionych zasad w RNA transkrybowanym in vitro może wyjaśnić niepożądaną reakcję zapalną. Aby to zbadać, wyprodukowali różne warianty mRNA, każdy z unikalnymi zmianami chemicznymi w swoich zasadach, które dostarczyli do komórek dendrytycznych. To był przełom: po modyfikacji mRNA odpowiedź zapalna została prawie zniesiona.

Karikó i Weissman natychmiast zrozumieli, że ich odkrycie ma ogromne znaczenie dla wykorzystania mRNA w terapii. Wyniki zostały opublikowane w 2005 roku, 15 lat przed pandemią COVID-19.

W dalszych badaniach opublikowanych w latach 2008 i 2010 Karikó i Weissman wykazali, że dostarczanie mRNA z modyfikacjami zasad znacznie zwiększa produkcję białka w porównaniu z mRNA niezmodyfikowanym. Efekt był spowodowany zmniejszoną aktywacją enzymu regulującego produkcję białka. Dzięki odkryciu, że modyfikacje zasad zarówno zmniejszają reakcję zapalną, jak i zwiększają produkcję białek, Karikó i Weissman wyeliminowali krytyczne przeszkody na drodze do klinicznych zastosowań mRNA.

Odkrycie noblistów pozwoliło uratować życie milionów ludzi

Już w roku 2010 kilka firm pracowało nad praktycznym wykorzystaniem metody – na przykład szczepionkami przeciwko wirusowi Zika i koronawirusowi MERS-CoV, który jest ściśle powiązany z SARS-CoV-2. W związku z pandemią COVID-19 w rekordowym tempie opracowano dwie szczepionki mRNA ze zmodyfikowanymi zasadami, kodujące białko powierzchniowe SARS-CoV-2. Odnotowano efekt ochronny na poziomie około 95 proc., a obie szczepionki zostały zatwierdzone już w grudniu 2020 r.

Szybko wprowadzono także kilka innych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, opartych na różnych metodologiach. Łącznie na całym świecie podano ponad 13 miliardów dawek szczepionki przeciwko SARS-CoV-2. Szczepionki te uratowały życie milionom ludzi i w wielu przypadkach zapobiegły poważnym chorobom, co więcej, umożliwiły społeczeństwom otwarcie się i powrót do normalnych warunków. Fundamentalne odkrycia tegorocznych noblistów dotyczące znaczenia modyfikacji zasad w mRNA przyczyniły się do przezwyciężenia jednego z największych kryzysów zdrowotnych naszych czasów.

Dzięki elastyczności i szybkości, z jaką można opracowywać szczepionki mRNA, mogą one znaleźć zastosowanie także w przypadku innych chorób zakaźnych. W przyszłości technologia ta może znaleźć zastosowanie do dostarczania białek terapeutycznych i leczenia niektórych typów nowotworów.

Kim są zdobywcy medycznego Nobla 2023

Katalin Kariko urodziła w 1955 r. na Węgrzech w Szolnoku. Jej ojciec pracował jako rzeźnik. Po tym, jak została zwolniona z Uniwersytetu w Segedynie w 1985 r., opuściła Węgry i wraz z mężem oraz dwuletnią córką wyjechała do Stanów Zjednoczonych. Z Drew Weissmanem (ur. 1959 r.) spotkali się w 1997 r. na Uniwersytecie Pensylwanii (USA) przy kserokopiarce, przy której - pracując w różnych zespołach - rywalizowali o czas, aby kserować artykuły naukowe.

Ich współpraca zacząła się w 1998 r. i zaowocowała odkryciem, jak modyfikować RNA, by mogło być wykorzystane w celach terapeutycznych. Artykuł na ten temat opublikowali w 2005 r. Zyskał on jednak niewiele uwagi w środowisku naukowym. Z czasem założyli startup, którego celem miało być opracowywanie leków wykorzystujących RNA. Jednak uczelnia sprzedała prawa do ich metody firmie CellScrypt.

Ich odkrycie zostało docenione wieloma prestiżowymi nagrodami, m.in. w 2020 r. otrzymalio Nagrodę Rosenstiela. W 2021 r. otrzymali Nagrodę Laskera, która jest określana jako "amerykański Nobel", ponieważ ok. 80 jej laureatów zdobyło później medycznego Nobla.