Leflunomid ma ugruntowaną pozycję w leczeniu chorych na RZS

Leflunomid to lek, którego właściwości terapeutyczne są oparte są na molekularnych mechanizmach działania. Jest pochodną izoksazolu i jako taka charakteryzuje się działaniem biologicznie aktywnym.

Mechanizm działania leku Leflunomid

– W zasadzie działanie immunomodulujące wykazuje metabolit tego leku o nazwie A771726, odpowiedzialny za hamowanie aktywności dehydrogenazy dihydroorotanowej. Wspomniany mechanizm działania ma ogromne konsekwencje patofizjologiczne, ponieważ zablokowanie tego enzymu prowadzi do obniżenia stężenia monofosforanu urydyny, co przekłada się na to, że komórce brakuje materiału do produkowania kwasów nukleinowych - rozpoczął omówienie działania leku reumatolog prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Przemysław Kotyla z Oddziału Reumatologii i Immunologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym nr 5 w Sosnowcu.

Konsekwencją opisanego działania jest „zahamowanie syntezy DNA i RNA oraz cyklu komórkowego limfocytów T w fazie G1“.

– Wyższe stężenia leflunomidu blokują kinazy tyrozynowe, czyli enzymy krytyczne dla wzrostu i rozwoju komórek immunokompetentnych, a więc te rozmnażające się najbardziej aktywnie. Co więcej, lek ten wykazuje także zdolność do blokowania szlaku sygnałowego, przekazującego informacje do jądra komórkowego - dodaje profesor.

Reumatolog wskazuje, że efektem leczenia jest uzyskanie funkcjonalnej supresji odpowiedzi obwodowych limfocytów B oraz zahamowanie proliferacji limfocytów T.

– Ponadto leczenie z wykorzystaniem leflunomidu skutkuje zahamowaniem chemotaksji neutrofili, co przekłada się na zmniejszenie naciekania błony maziowej. Co więcej, efektem terapii jest także poprawa zaburzonej równowagi pomiędzy aktywnością metaloproteinaz i ich inhibitorów - wyjaśnia prof. Kotyla.

Zaznacza też, że pojawiają się doniesienia potwierdzające, iż rezultatem leczenia leflunomidem może być blokowanie szlaków istotnych dla transmisji sygnałów zapalnych.

Właściwości farmakokinetyczne

Prof. Przemysław Kotyla zauważa, że choć leflunomid to lek znany reumatologom, jednak w powszechnej świadomości często funkcjonuje jako nieco mniej skuteczny substytut metotreksatu. Jak podkreśla ekspert, warto więc pamiętać o jego właściwościach farmakokinetycznych.

– To lek, który dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, wykazując w dawce 5-20 mg kinetykę liniową. Zatem dawki rutynowo stosowane w praktyce klinicznej powinny bez większego problemu wchłaniać się w ten sposób. Leflunomid przekształca się do aktywnego metabolitu nieenzymatycznie w śluzówce jelita oraz podczas pierwszego przejścia w wątrobie. Lek bardzo silnie wiąże się z białkami, nie ulega więc dializacji, co bywa wyzwaniem, gdy zachodzi konieczność jego „wypłukania” z organizmu. Okres półtrwania leflunomidu wynosi 15 dni, a proces uzyskania stałego stężenia, bez stosowania dawek nasycających, jest zwykle dłuższy niż w przypadku metotreksatu. Należy więc przygotować pacjenta na to, że efekt terapeutyczny odczuje dopiero po wysyceniu organizmu lekiem - zaznacza prof. Kotyla.

Gdy zastosowanie metotreksatu 
jest niemożliwe

Jak wyjaśnia ekspert, wykorzystanie leflunomidu warto rozważyć w sytuacji, gdy leczenie danego pacjenta metotreksatem pozostaje z jakichś powodów niemożliwe.

– W takich wypadkach, zgodnie z aktualnymi wytycznymi, rozsądne wydaje się sięgnięcie po leflunomid lub sulfasalazynę. Należy pamiętać, że włączenie terapii powinno nastąpić niezwłocznie po postawieniu rozpoznania - podkreśla prof. Kotyla.

Opublikowana kilka lat temu analiza porównawcza potwierdziła porównywalną skuteczność metotreksatu (MTX) i leflunomidu (LEF) w pierwszej linii leczenia RZS

– Nie wykazano znaczących różnic w zakresie liczby bolesnych stawów, redukcji stężenia CRP czy ocenie aktywności choroby dokonywanej przez lekarza. Wyniki te potwierdza praktyka kliniczna: leflunomid nie bez powodu ugruntował swoją pozycję jako lek nie gorszy niż metotreksat. Warto jednak pamiętać, że uzyskanie efektu terapeutycznego jest ściśle skorelowane z dobraniem odpowiednio wysokiej dawki. Jeśli będzie zbyt niska, pacjent nie odczuje poprawy - wyjaśnia profesor.

Efekt terapeutyczny zależny 
od dawki

Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie zwiększa się wraz z rosnącą dawką leflunomidu. Jak wskazuje reumatolog, działanie terapeutyczne LEF zwiększa się wraz z dawką do 11 mg na dobę, po czym pojawia się efekt plateau. Oznacza to, że nie ma znaczącego wzrostu prawdopodobieństwa sukcesu klinicznego przy dobraniu wyższych dawek.

– Przy zastosowaniu dawki 10 mg na dobę odpowiedzi na leczenie można się spodziewać u 56 proc. chorych. Jednak istotne zwiększenie dawki do poziomu 25 mg na dobę skutkuje zwiększeniem częstości poprawy u pacjenta o zaledwie 2 proc. Tymczasem im wyższa dawka leku, tym większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Stąd właśnie wysokość optymalnej dawki leflunomidu, gwarantującej uzyskanie efektu terapeutycznego przy jednocześnie relatywnie niskim ryzyku działań niepożądanych, ustalono na poziomie 11 mg na dobę - wyjaśnia specjalista.

Oczywiście, zawsze można postawić pytanie, na ile jest zasadne podwyższenie dawki leku, np. do poziomu 15 lub 20 mg na dobę, skoro zwiększyłoby to częstość poprawy o kilka procent.

– Zawsze jednak powinna temu towarzyszyć refleksja: czy byłoby to optymalne postępowanie u danego chorego - stwierdza prof. Kotyla.

Skuteczność terapii 
i działania niepożądane

Na ile leflunomid jest skuteczny w zahamowaniu progresji zmian strukturalnych oraz uszkodzeń kości i stawów, szczególnie w porównaniu z metotreksatem i sulfasalazyną?

– Okazuje się, że LEF wykazuje bardzo zbliżoną do pozostałych dwóch „wielkich graczy” skuteczność w spowolnieniu progresji zmian strukturalnych. W pełni uprawniony wydaje się więc wniosek, że jego zastosowanie w dłuższej perspektywie czasowej wpłynie korzystnie na stan pacjenta z RZS - mówi prof. Kotyla.

Jak w każdej terapii, należy jednak pamiętać o ryzyku działań niepożądanych. W przypadku leflunomidu obawy dotyczą potencjalnego toksycznego wpływu leku na szpik i wątrobę.

– Istnieją badania potwierdzające, że ten negatywny wpływ nie jest na tyle istotny, by zachodziła konieczność odstawienia leku. Do przerwania terapii przy dawkach korzystnych terapeutycznie dochodziło w pojedynczych przypadkach. Czy warto zatem ryzykować pogorszenie funkcji wątroby, aby uzyskać lepszy efekt terapeutyczny? - wątpi profesor.

W sytuacji, gdy dotychczas chory nie odpowiadał na leczenie, optymalnym rozwiązaniem wydaje się zastosowanie kombinacji z wykorzystaniem metotreksatu i leflunomidu.

– Jeśli decydujemy się na połączenie leku syntetycznego z biologicznym, w szczególności z inhibitorem TNF, korzystniejszy będzie wybór metotreksatu do takiej kombinacji. Jednak gdy pacjent otrzymuje rytuksymab, do połączenia lekowego zaleca się wybór leflunomidu - wskazuje prof. Przemysław Kotyla.

Działanie leku

• We wczesnych etapach odpowiedzi zapalnej w RZS limfocyty mogą wykorzystywać alternatywny szlak pozyskiwania rybonukleotydów, ale dotyczy to tylko limfocytów spoczynkowych;
• wybiórcze działanie leku wynika z blokowania szlaku głównego w komórkach zaktywowanych.

Związek między dawką LEF a efektem terapeutycznym

• dawka 10 mg - 70 proc. prawdopodobieństwa uzyskania sukcesu terapeutycznego;
• dawka 15 mg - 95 proc. prawdopodobieństwa uzyskania sukcesu terapeutycznego, poprawa profilu tolerancji;
• dawka 20 mg - 99 proc. prawdopodobieństwa uzyskania sukcesu terapeutycznego, ale możliwe częstsze działania niepożądane.

Potencjalne zastosowanie leflunomidu 
poza RZS

• jako leczenie podtrzymujące w przebiegu choroby IgG4-zależnej;
• próby zastosowania w zapaleniu aorty i chorobie Takayasu;
• w zapaleniu dużych naczyń;
• jako leczenie podtrzymujące remisję w zapaleniach naczyń ANCA-zależnych;
• jako leczenie podtrzymujące w toczniowym zapaleniu nerek.

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas XIII Ogólnopolskiej Konferencji „Interdyscyplinarne oblicza reumatologii”, która odbyła się 9-11 lutego.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Dr Woroń: skuteczna terapia bólu w RZS powinna być „szyta na miarę”