Herceptyna: rozszerzone wskazania

Nadmierna ekspresja receptorów HER-2 w komórkach nowotworowych występuje w 17-37 proc. przypadków raka piersi. Guzy HER-2-pozytywne rosną szybciej, są bardziej oporne na standardową chemioterapię i wiążą się z większym prawdopodobieństwem nawrotu choroby. Herceptyna (trastuzumab) jest przeciwciałem monoklonalnym wybiórczo skierowanym przeciwko receptorowi HER-2. Lek ten łączy się z zewnątrzkomórkową domeną receptora, blokując przekazywanie sygnału do jądra komórkowego. Oprócz przerwania komórkowego szlaku transmisji sygnałów, trastuzumab przyspiesza internalizację i degradację receptora HER-2, stymuluje cytotoksyczność zależną od przeciwciał i układu dopełniacza, a także hamuje endotelialny czynnik wzrostu i inne czynniki angiogenezy.
"Po udowodnieniu, że herceptyna wykazuje wysoką aktywność, gdy stosowana jest w połączeniu z cytostatykami w leczeniu chorych na uogólnionego raka piersi, rozpoczęły się badania nad wykorzystaniem trastuzumabu w leczeniu adiuwantowym u kobiet z pierwotnym rakiem piersi wykazującym nadekspresję białka HER-2 - mówi doc. dr hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii w Warszawie. - Do tej pory zostały przeprowadzone i opublikowane 4 duże oraz jedno mniejsze randomizowane badania kliniczne dotyczące tego sposobu terapii. Badania te posiadały kilka wspólnych cech - w każdym z nich leczono chore po uprzednim radykalnym leczeniu miejscowym. Były to chore z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych. W części tych badań leczono również chore bez przerzutów w pachowych węzłach chłonnych, jeśli występowały u nich czynniki pogarszające rokowanie. Wszystkie chore miały guzy HER-2-dodatnie, co potwierdzano z zastosowaniem różnych metod. Łącznie w tych badaniach leczono 13 tys. chorych".

Badania kliniczne

Wyniki 3 niezależnych badań - międzynarodowego badania HERA oraz badań amerykańskich NSABP-B31 i NCCTG-N9831 - wskazujące na dużą skuteczność trastuzumabu w leczeniu pooperacyjnym wczesnego raka piersi prezentowano podczas ubiegłorocznego kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO) w Orlando (patrz Puls Medycyny nr 17/2005), a następnie opublikowano na łamach New England Journal of Medicine (HERA - NEJM 2005, 353: 16; łączna analiza wyników badań NSABP i NCCTG - NEJM 2005, 353: 1673-1684).
"Z uwagi na wcześniejsze doniesienia o możliwości zaburzania pracy serca przez herceptynę, w przypadku wszystkich tych badań ogromną wagę przywiązywano do kontroli czynności serca i regularnie określano u chorych wielkość frakcji wyrzutowej LVEF - mówi doc. T. Pieńkowski. - W badaniu HERA, w grupie otrzymującej herceptynę nie obserwowano zgonów związanych z chorobami układu krążenia, u 0,6 proc. chorych wystąpiły objawy niewydolności krążenia, a u około 3 proc. chorych potwierdzone - tj. stwierdzone w dwóch kolejnych badaniach - spadki wielkości frakcji wyrzutowej. W badaniu grupy NSABP stwierdzono 1 zgon związany z kardiotoksycznością, a u 4,1 proc. chorych wystąpiły objawy niewydolności krążeniowej. W badaniu drugiej grupy amerykańskiej wystąpił 1 zgon związany z zaburzeniami kardiologicznymi i u 3 proc. chorych wystąpiły powikłania kardiologiczne".
Kolejnym badaniem dotyczącym zastosowania trastuzumabu w terapii wczesnego raka piersi było badanie grupy BCIRG, którego końcowe wyniki ogłoszono w grudniu 2005 r. podczas Sympozjum Raka Piersi w San Antonio (patrz też Puls Medycyny 21/2005). W dwóch z trzech ramion tego badania pacjentkom podawano herceptynę w skojarzeniu z różnymi schematami leczenia chemicznego. Rezultaty terapii były zdecydowanie lepsze w grupach, w których podawano trastuzumab. Nie stwierdzono zgonów związanych z powikłaniami kardiologicznynymi, a odsetek chorych, u których wystąpiła niewydolność krążenia wynosił około 1 proc.
W lutym br. opublikowano wyniki znacznie mniejszego, nieco inaczej skonstruowanego badania fińskiego FINHER (NEJM 2006, 354: 809-820). Dowiedziono w nim, że zaledwie 9-tygodniowe leczenie herceptyną wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu nowotworu, w proporcji podobnej, jak wykazano to w dużych badaniach światowych. W badaniu tym nie zaobserwowano powikłań kardiologicznych wynikających z terapii herceptyną.

Monitorowanie bezpieczeństwa kardiologicznego

"Przy analizie łącznej wszystkich tych badań zarówno przeżycia bezobjawowe, jak i przeżycia całkowite były zdecydowanie korzystniejsze w grupie pacjentek, które otrzymywały herceptynę w porównaniu z grupą kontrolną. Na 13 tys. chorych leczonych w tych badaniach wystąpiły 3 zgony z powodu powikłań kardiolologicznych. Odsetek powikłań kardiologicznych różni się pomiędzy badaniami, co jest w dużej mierze wynikiem odmiennych definicji powikłania kardiologicznego przyjętych przez różne grupy badawcze - zauważa doc. T. Pieńkowski. - Badacze uznali jednak za konieczne opracowanie algorytmu monitorowania bezpieczeństwa kardiologicznego u chorych, którzy byliby leczeni trastuzumabem w ramach rutynowych działań medycznych. Powołana grupa ekspertów przedstawiła już propozycję kryteriów bezpieczeństwa kardiologicznego w leczeniu uzupełniającym z zastosowaniem herceptyny".
Algorytm ten uwzględnia fakt, że korzyść z leczenia herceptyną w postaci wydłużenia czasu przeżycia bez objawów nowotworu oraz przeżycia całkowitego jest na tyle znacząca, że zaniechanie lub odstąpienie od tak korzystnego leczenia musi mieć poważny powód.

Kolejne doniesienia

Aktualnie prowadzone badania zmierzają m.in. do oszacowania korzyści wynikających z połączenia herceptyny z hormonoterapią u chorych, którzy mają wskazania do leczenia hormonalnego. Wstępne wyniki jednego z tych badań, ogłoszone 29 maja przez producenta herceptyny, firmę Roche, świadczą, iż podawanie trastuzumabu wraz z preparatem anastrozol (inhibitor syntezy estradiolu w tkankach obwodowych) znacząco wydłuża okres bez nawrotu choroby u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi charakteryzującym się dodatnimi receptorami HER-2 i dodatnimi receptorami hormonalnymi w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi sam anastrozol.