Fibraty w zaburzeniach lipidowych

Zaburzenia lipidowe to jedna z najczęstszych nieprawidłowości wykrywanych podczas rutynowych badań laboratoryjnych w praktyce lekarskiej. Zagrożenie, jakie one niosą dla prawidłowego funkcjonowania układu krążenia jest powszechnie znane i dokładnie udokumentowane licznymi badaniami epidemiologicznymi.
Wśród zaburzeń lipidowych za szczególnie groźne uważa się podwyższenie stężenia całkowitego cholesterolu, a zwłaszcza frakcji lipoprotein o małej gęstości, czyli LDL. Spektakularne wyniki badań statynowych (np. CARDS, ASCOT-LLA) wskazują na istotną redukcję śmiertelności z powodu chorób układu krążenia u tych chorych, u których udało się zmniejszyć poziom cholesterolu LDL. Stąd dominująca od lat pozycja statyn w leczeniu hipolipemizującym.
Nie zmienia to niestety faktu, że nie udaje się zapobiec zdarzeniom sercowo-naczyniowym w 65 do 75 proc. przypadków (wg różnych badań), pomimo skutecznego leczenia statynami. Nie ma w tym nic dziwnego, leki te działają bowiem przede wszystkim na jeden, wprawdzie bardzo ważny czynnik ryzyka wystąpienia miażdżycy i jej następstw, czyli podwyższony poziom LDL. Jego obniżenie rozwiązuje tylko część problemów, ale zagrożenie całkowicie nie znika. Wśród innych czynników ryzyka miażdżycy podwyższony poziom triglicerydów (TG) oraz obniżony poziom cholesterolu HDL są uważane za silne i niezależne lipidowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Podwyższony poziom LDL i TG, a obniżony HDL określa się mianem aterogennej triady lipidowej.

Poszukiwanie optimum

Ponieważ uzyskanie optymalnego profilu lipidowego, a w konsekwencji dalsze zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego nie zawsze jest możliwe za pomocą statyn, poszukiwana jest alternatywa dla tego typu leczenia. Lekami, w których pokładano duże nadzieje były fibraty, od wielu lat wykorzystywane w leczeniu zaburzeń lipidowych, a zwłaszcza w hipertriglicerydemii.
Dotychczasowe wyniki metaanaliz i badań dawały nadzieję na to, że fibraty będą odgrywały większą rolę w leczeniu zaburzeń lipidowych. W badaniu VA-HIT (The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention) stwierdzono zmniejszenie o 32 proc. ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych po zastosowaniu leczenia gemfibrozylem w porównaniu z placebo u chorych na cukrzycę współistniejącą z chorobą wieńcową. W innym badaniu - HHS (Helsinki Heart Study), w którym uczestniczyło 4081 mężczyzn w wieku 40-55 lat zaobserwowano, że podanie gemfibrozylu u osób z podwyższoną frakcją LDL-C obniżało częstość incydentów wieńcowych o 34 proc., a zgonów wieńcowych o 26 proc. w porównaniu z grupą placebo. Stwierdzono także u 135 osób z cukrzycą zmniejszenie epizodów wieńcowych o 60 proc.
"Niestety, nadzieje okazały się w dużej części płonne. Niedawno opublikowane wyniki badania FIELD, w którym oceniano wpływ fenofibratu na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2, zweryfikowały nasze poglądy" - mówi prof. Waldemar Banasiak, kierownik Ośrodka Chorób Serca IV Wojskowego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.
"Rola statyn w leczeniu zaburzeń lipidowych pozostaje niepodważalna, nawet biorąc pod uwagę to, że zwykle w niewielkim stopniu obniżają one stężenie triglicerydów, a w jeszcze mniejszym podwyższają stężenie cholesterolu HDL" - dodaje prof. Krzysztof Wrabec, prezes-elekt Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

Badanie FIELD

Wyniki badania FIELD (Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus) po raz pierwszy oficjalnie przedstawiono podczas zjazdu American Heart Association w 2005 r. w Nowym Orleanie. W badaniu tym przez pięć lat 4895 pacjentów otrzymywało fenofibrat w dawce 200 mg raz dziennie, a 4900 pacjentów - placebo.
Do badania kwalifikowano osoby w wieku 50-75 lat, chore na cukrzycę typu 2, ze stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy 3,0-6,5 mmol/l lub stosunkiem stężenia cholesterolu całkowitego do HDL równym bądź większym niż 4, lub stężeniem triglicerydów w surowicy 1-5 mmol/l.
Okazało się, że przyjmowanie fenofibratu w porównaniu z placebo nie spowodowało znamiennego zmniejszenia zgonów wieńcowych i zawałów serca nie zakończonych zgonem. Było ich bowiem mniej zaledwie o 11 proc., na co złożyło się: zmniejszenie liczby zawałów serca bez zgonu o 24 proc. w grupie fenofibratu i zwiększenie liczby zgonów wieńcowych o 19 proc.
"Rozczarowanie - tak krótko można określić wyniki badania FIELD. Okazało się, że skuteczność, a więc i zastosowanie fibratów są bardzo ograniczone. Praktycznie powinny one być wprowadzane do leczenia w sytuacji, gdy w wyniku terapii statynami nie udaje się uzyskać prawidłowych stężeń triglicerydów i HDL cholesterolu oraz powinny być stosowane w leczeniu skojarzonym. W mojej praktyce fibraty wprowadzam od razu do terapii wraz ze statynami, gdy wyjściowe stężenie triglicerydów wynosi powyżej 500 mg%" - mówi prof. Waldemar Banasiak.

Czy połączenie statyny i fibratu jest bezpieczne?

"Stosując statyny, zwłaszcza w połączeniu z fibratami, zawsze należy myśleć o ryzyku miopatii i rabdomiolizy. Muszę przyznać, że w przeszłości były to częściej spotykane powikłania niż obecnie, co wynika z pewnością ze stosowania nowocześniejszych preparatów" - mówi prof. K. Wrabec.
Do połączeń bezpiecznych zalicza się stosowanie simwastatyny lub atorwastatyny z fenofibratem, niebezpieczne jest natomiast połączenie lowastatyny z gemfibrozylem. Ogólnie ocenia się, że ryzyko miopatii w trakcie leczenia skojarzonego statynami i fibratami wynosi około 0,2 proc. Jest więc ono niewielkie, niemniej jednak zaleca się przy stosowaniu tych leków monitorowanie takich objawów, jak bóle mięśniowe i ciemne zabarwienie moczu, a także kontrola stężenia kinazy kreatynowej. Jej 10-krotny wzrost powyżej górnej granicy normy jest wskazaniem do przerwania terapii skojarzonej. U pacjentów stosujących terapię skojarzoną częściej obserwowano także jej toksyczny wpływ na wątrobę. Trzykrotny wzrost stężenia aktywności aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej (AspAT i AlAT) powyżej górnej granicy normy jest również wskazaniem do przerwania terapii.
Między innymi z powodu bezpieczeństwa terapii preferowanym schematem leczenia skojarzonego jest podawanie krótko działającej statyny wieczorem, a fibratu rano.
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej statyną i fibratem będzie dokładnie znana w roku 2010, gdy zostaną opublikowane wyniki prowadzonego od 1999 roku badania ACCORD, w którym wszyscy pacjenci leczeni są simwastatyną i dodatkowo losowo otrzymują fenofibrat lub placebo.

Preparaty fibratów dostępne w Polsce

- Fenofibrat
Apo-Feno 100 (0,1 g, 50 kapsułek)
Apo-Feno 200 M (0,2 g, 30 kaps.)
Fenoratio 100 (0,1 g, 50 kaps.)
Fenoratio retard (0,25 g, 30 kaps.)
Grofibrat (0,1 g, 50 kaps.)
Grofibrat 200 (0,2 g, 30 kaps.)
Lipanthyl 100 (0,1 g, 50 kaps.)
Lipanthyl 200 M (0,2 g, 30 kaps.)
Lipanthyl 267 M (0,267 g, 30 kaps.)

- Bezafibrat
Bezamidin (0,2 g, 50 tabletek)

- Ciprofibrat
Lipanor (0,1 g, 30 kaps.)

Zaburzenia gospodarki lipidowej
Bez wątpienia zaburzenia lipidowe to bardzo częsty i trudny problem w codziennej praktyce lekarskiej. Nieskuteczność postępowania lekarskiego jest najczęściej wynikiem nieprzestrzegania zaleceń lekarskich przez pacjenta, np. dotyczących diety czy minimum 12-godzinnego okresu wstrzymania się od przyjmowania jakichkolwiek pokarmów przed badaniem (fałszywie zawyżone wyniki).
Wśród zaburzeń gospodarki lipidowej wyróżniamy te, które są efektem niedoboru poszczególnych frakcji lipidowych (hipolipoproteinemie), a także te przebiegające z podwyższonym stężeniem lipoprotein (hiperlipoproteinemie).
Najczęstszym reprezentantem hipolipoproteinemii jest obniżone stężenie frakcji HDL cholesterolu (<35 mg%), które jest stwierdzane u połowy pacjentów z chorobą niedokrwienną mięśnia sercowego. Inne rodzaje hipolipoproteinemi mają mniejsze znaczenie.
Najbardziej praktyczny podział hiperlipoproteinemii, mający implikacje terapeutyczne, wyróżnia wśród nich:
- hipercholesterolemię - dominującym objawem jest podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, które jest wyższe niż 200 mg%, natomiast stężenie triglicerydów jest mniejsze niż 200 mg%, zaś stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) jest większe niż 135 mg%.
- hipertriglicerydemię - dominującym objawem jest podwyższone stężenie cholesterolu związanego z frakcją triglicerydów, które przewyższa wartość 200 mg%, natomiast stężenie LDL jest niższe niż 135 mg%, a cholesterolu całkowitego niższe niż 200 mg%.
- hipercholesterolemię mieszaną - podwyższeniu ulega zarówno stężenie cholesterolu całkowitego, jak i triglicerydów. Stężenie triglicerydów wynosi powyżej 200 mg%, stężenie cholesterolu całkowitego poniżej 200 mg%, a stężenie LDL powyżej 135 mg%.
Przyczyny hiperlipoproteinemii mogą być pierwotne (m.in. genetycznie uwarunkowany niedobór lipazy lipoproteinowej, apolipoproteiny C II, nadmiar apolipoproteiny B czy nieprawidłowa budowa receptorów LDL) lub znacznie częściej wtórne, wśród których wyróżniamy: otyłość, zespół polimetaboliczny, cukrzycę, nietolerancję glukozy, zapalenie trzustki, niedoczynność tarczycy czy przysadki, nerczycę. Hiperlipoproteinemia może być również efektem stosowanych leków, np. glikokortykosteroidów, tiazydów, b-adrenolityków czy doustnych leków antykoncepcyjnych lub mieć charakter odczynowy u pacjentów spożywających obfite posiłki lub alkohol.
W leczeniu zaburzeń lipidowych, oprócz fibratów i statyn, stosuje się żywice jonowymienne, kwas nikotynowy i jego pochodne, a także oleje rybne i preparaty roślinne. Ważną rolę odgrywa również leczenie dietetyczne - niskotłuszczowe i niskokaloryczne.